疫苗在全球傳染病的抗擊中至關重要。然而不幸的是，由於各種原因，針對很多傳染性疾病的疫苗很難開發，這些原因包括抗原免疫原性差、針對快速突變的抗原靶標的保護範圍差或免疫保護的持久性差等。為了獲得持久的保護性抗體反應，疫苗必須在正確的時間和空間與適當的細胞相互作用。在自然感染的情況下，免疫系統暴露於抗原中往往長達1-2周，而單次注射大劑量亞單位疫苗產生的作用僅持續1-2天。可溶性抗原的持續釋放對刺激B細胞產生大量高親和性抗體和體液免疫記憶至關重要。緩釋技術是解決上述問題的很好方案但也面臨一些限制如：對不同的化學性質的物質負載及緩釋時間的控制等。
為了解決上述問題，史丹福大學生物工程系Eric A. Appel團隊創造性開發了一種聚合物納米粒子（PNP）水凝膠，PNP水凝膠通過聚合物與納米粒子間的非共價結合在疫苗遞送上顯示出了巨大的優勢。通過它對疫苗組分進行簡單的封裝，可實現物理化學性質不同的疫苗組分持續共遞送。當混合組分注射到小鼠的皮下後，可持續性的釋放抗原和佐劑。與接種傳統疫苗的對照組小鼠相比，這些小鼠產生了更多的抗體，並且該組產生的抗體對抗原的親和力要比傳統的疫苗給藥平臺高出1000多倍。
PNP水凝膠為亞單位疫苗的持續遞送提供了一個簡單有效的平臺，以提高體液免疫反應的效力和持久性。通過改善疫苗輸送的動力學，從而最大限度地提高免疫反應的效力、持久性和質量。該研究以題為「Injectable Hydrogels for Sustained Codelivery of Subunit Vaccines Enhance Humoral Immunity」近期發表在了《ACS Central Science 》上。
如圖1所示，將羥丙基甲基纖維素衍生物（HPMC-C12）的水溶液與由聚乙二醇—b-聚乳酸（PEG-PLA）組成的可生物降解的聚合物納米粒子混合後，即可迅速形成PNP水凝膠。該凝膠形成迅速，且能夠實現多化學組分的完全封裝。該設計中通過調節HPMC-C12與PEG-PLA的比例，能夠合成不同機械性能的凝膠。剪切速率掃描結果顯示，隨著剪切速率的增加，這些PNP水凝膠的粘度降低了2個數量級以上證明了它們剪切變稀的能力，意味著這些凝膠在注射過程中呈流動態，而當注射完成後在注射部位快速形成固體凝膠結構，防止混合組分從注射部位流出，這有助於形成局部炎症。亞單位疫苗一般由兩個主要成分組成:抗原（刺激抗體產生）和佐劑（增強先天免疫反應）。這些生物分子的大小和理化性質可能有很大不同，這些性質通常決定了化合物的擴散率及其在體外和體內從水凝膠材料中的釋放動力學，為共遞送的可控釋放帶來了挑戰。為了了解PNP水凝膠如何用於遞送各種疫苗組分，該研究過程中疫苗組分以卵清蛋白（OCA）為模型抗原，Poly(I:C)為佐劑，形成疫苗負載的PNP水凝膠。和傳統凝膠不同，PNP凝膠以非共價鍵連接可動態變化，兩種藥物的擴散受到網絡的限制，雖然兩者理化差異較大，仍然可以實現共遞送。皮下滯留動力學表明，1：5凝膠保留半衰期為3.4天，2：10凝膠有7.7天的保留半衰期。這些結果表明PNP水凝膠在疫苗共遞送及時間延長上具有顯著優勢（圖2）。為了評價體液免疫的實際效果，研究人員將小鼠進行皮下注射後對其血清中的抗原特異性抗體進行了研究，發現相比於接受標準PBS推注接種相同疫苗的小鼠，以PNP水凝膠為遞送平臺接種疫苗的小鼠，其OVA特異性血清抗體的峰值濃度高2-3倍。為了研究體液反應的質量，研究人員還使用競爭性結合酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定了90天後血清抗體對卵清蛋白的親和力，基於PNP凝膠接種的疫苗所產生抗體的親和力至少增強1000倍（圖3）。研究人員還對滲入凝膠中的細胞進行了分析，以了解凝膠除了持續暴露疫苗組分外是否還產生了炎症，將不含疫苗組分的凝膠注射體內，流式細胞術表明，裝載疫苗的凝膠沒有顯著地招募更多的中性粒細胞，但是能募集更多的單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，特別的是有大量cDC2細胞，其在激活Tfh細胞啟動體液免疫應答有關鍵作用。而且，在免疫早期，裝載疫苗的凝膠中存在的大量抗原呈遞細胞（APC）表明，該凝膠可作為免疫激活的有益炎症部位。疫苗在注射部位的長期保留可延長APC激活並增強抗原呈遞，提高記憶B細胞的產生和抗體親和力成熟度的程度與持續時間（圖4，圖5）。作者設計合成了一種非共價結合的PNP水凝膠，其負載的疫苗組分可在體內產生持續的免疫刺激，增強了淋巴結中生發中心反應的強度和持續時間。 與傳統的注射免疫相比，這種增強的生發中心反應促進抗原特異性抗體親和力提高了1000倍以上。總之，這項工作引入了一個簡單有效的疫苗輸送平臺，可提高亞單位疫苗的效力和耐用性。https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscentsci.0c00732聲明：僅代表作者個人觀點，作者水平有限，如有不科學之處，請在下方留言指正！投稿、薦稿、合作請聯繫：lovechemwechat@163.com
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