水凝膠作為新興的藥物載體已廣泛用於傳輸腫瘤藥物。與全身化療相比，水凝膠藥物載體的副作用較小，並可在腫瘤部位持續釋放藥物。此外，水凝膠比納米顆粒載體更有優異的生物相容性和生物降解性，毒性更低。智能水凝膠可以響應環境中的刺激（例如，熱，pH，光和超聲），以此實現原位凝膠化或藥物釋放，這對於提高藥物輸送的便利性和效率有顯著效果。南京大學團隊總結了用於癌症治療的水凝膠的尺寸大小對遞送途徑的影響，討論了刺激響應水凝膠的設計策略，並回顧了過去幾年中有關智能水凝膠的研究。相關綜述「Hydrogel-Based Controlled Drug Delivery for Cancer Treatment: AReview「於今年發表於 ACS Mol. Pharmaceutics.
1 介紹
癌症一直是人類最致命的疾病之一。2018年，全世界有960萬人死於癌症。當前的癌症治療方法包括手術、化學療法、放射療法和免疫療法。化學療法有許多缺點，如藥物不良反應、治療指數低、藥物耐受性和靶向性差等原因，使其在應用上受到許多限制。近年提出了新的藥物遞送方法，例如納米技術，它可以通過被動和主動靶向途徑實現藥物在腫瘤組織中的選擇性積累，但它具有爆發釋放，生物粘附性差和不可逆轉形變的缺點，因此不適合長期給藥。水凝膠是另一種有效的藥物遞送方法，其含水量大，具有優異的生物相容性，幾乎忽略不計的細胞毒性，突出的藥物包封能力，近年來已廣泛用於癌症治療。與正常組織相比，腫瘤組織具有許多獨特的特徵（例如，低氧，酸性pH值，通透性和保留效果強）。通常，用於治療癌症的水凝膠可設計為從納米凝膠到宏觀凝膠等不同尺寸，可在內部或外部刺激下表現出各種藥物釋放機制。本文作者將討論水凝膠的不同大小及其在癌症治療中的遞送途徑，總結幾種水凝膠形成和從水凝膠中釋放藥物的方法，並分析水凝膠作為可控藥物遞送工具及其未來前景。
2 用於癌症治療的多尺度水凝膠及其遞送途徑
水凝膠是指由親水聚合物組成的三維（3D）骨架，它的普及可以歸因於四項性質：生物相容性，生物降解性，載藥能力和可控的藥物釋放。生物相容性是指水凝膠植入後不會對人體產生明顯的細胞或全身毒性，也不會誘導免疫刺激活性。許多用於製備用於癌症治療的水凝膠的天然聚合物和合成聚合物都是可生物降解的（如殼聚糖（CTS）、透明質酸（HA）、海藻酸酯（ALG）、聚磷腈）。水凝膠的多孔性質使其具有負載大量水溶性化合物（如治療活性蛋白和肽）的能力。此外，可通過改變結構來控制治療劑的釋放速率。水凝膠根據尺寸大小可分為宏觀凝膠、微凝膠（0.5–10μm）和納米凝膠（<200 nm）。不同的大小和結構決定了水凝膠的不同功能以及將其用於癌症治療的遞送途徑（圖1）。
圖1 不同大小水凝膠對應的治療癌症途徑。
2.1 宏觀凝膠
宏觀凝膠是指尺寸大於毫米量級的凝膠，通常用於腫瘤組織周圍的直接注射或植入。大多數用於癌症治療的宏觀凝膠是局部遞送的。此外，水凝膠可使化療藥物得以原位持續釋放，增加了藥物的溶解度和選擇性，可減少藥物的總劑量。
2.1.1用於局部癌症化療的可注射水凝膠
直接注射到腫瘤的化療藥物很容易在血液循環清除，說明該藥物無法長時間保留在在腫瘤組織而無法消除腫瘤。以水凝膠裝載化學治療藥物被並植入腫瘤周圍可以長時間維持腫瘤組織的藥物濃度，減少全身性毒副作用，並避免多次注射。Kim提出了一種基於水凝膠的藥物載體，其中載有兩種化學治療藥物，阿黴素（DOX）和5-氟尿嘧啶（Fu），藥物釋放時間長達18天。載有Fu的Pluronic水凝膠（Fu-HP）或載有Fu的二嵌段共聚物的水凝膠（Fu-HC）與載有DOX的微膠囊（DOX-M）混合以形成兩種類型藥物。DOX-M / Fu-HP和DOX-M / Fu-HC都易於注射到腫瘤中，並植入後可以在體溫下原位凝膠化。微膠囊與水凝膠複合比單獨使用微凝膠有更長藥物的釋放時間，避免藥物局部高濃度，從而限制有毒藥物的水平。藥物釋放過程和治療機理如圖2所示。
圖2 原位注射抗腫瘤，控釋水凝膠的示意圖。
光動力療法（PDT）是一種使用光，光敏劑和氧氣的局部抗癌療法，已被批准用於臨床。局部特性使可注射水凝膠成為光敏劑負載的合適載體。光敏劑被光激活到激發態，並在返回基態時釋放能量，從而將組織中的氧氣轉移到活性氧（ROS）中，從而介導細胞毒性。liu等提出了一種腫瘤周圍注射的水凝膠，該水凝膠由α-環糊精（α-CD）和帶有葉酸靶向基團的帶正電荷的兩親共聚物組成（圖3）。該水凝膠實現了紫杉醇（PTX）的7天代碼傳遞，並可在腫瘤部位轉移B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）基因Nur77，並有效抑制葉酸受體的耐藥性腫瘤細胞的生長。水凝膠的基因-聚合物靜電相互作用和緩慢的生物降解保證了細胞中的緩釋和高轉基因表達，從而大大增強了基因治療的功效。
圖3 釋放治療劑和核酸的水凝膠。
2.1.2用於癌症免疫療法的局部水凝膠療法
癌症免疫療法可以減少癌症復發的機會。癌症免疫療法包括細胞因子、抗癌疫苗、免疫細胞工程、和檢查點抑制劑。但其全身性給藥可能導致實質性毒性導致治療效果有限。局部免疫調節具有出色的療效和低系統毒性，可促進全身性抗癌免疫力。由於水含量高，水凝膠與軟組織相似，是細胞外基質（ECM）的合適替代品，可有效地攜帶免疫細胞、免疫相關蛋白和細胞因子而不損害其生物學活性。除了用作特定細胞的轉移載體外，水凝膠還可用作優良的疫苗輸送載體。類似於ECM的水凝膠可保持疫苗的生物活性，並含有高度相關的抗原和佐劑，為樹突狀細胞（DC）的聚集和增殖提供了局部空間。此外，免疫檢查點抑制劑與其他腫瘤療法的組合已成為腫瘤療法領域中的熱門話題，一些研究人員也在探索這些藥物的新方法。Wang等設計了一種原位ROS響應水凝膠支架，用于吉西他濱（GEM）和抗PD-L1（aPDL1）阻斷抗體的代碼傳遞。水凝膠中的-N1，N1，N3，N3-四甲基丙烷-1,3-二銨（TSPBA）在高ROS含量時斷裂，從而釋放出水凝膠中的GEM和aPDL1並殺死腫瘤細胞。此外水凝膠具有出色的生物降解性，可在7天後緩慢降解，在3周後幾乎完全降解。
2.1.3微針貼劑
與給藥和皮下注射相比，微針（MN）貼劑具有許多優勢，例如給藥方便，血藥濃度低，通透性高，毒性副作用小，這可避免肝臟首過性代謝以及疼痛。水凝膠MN（例如透明質酸和右旋糖酐）與其他MN（例如矽，玻璃和陶瓷）不同，它們有更高的生物相容性和可生物降解性，並且在插入皮膚後不存在尖銳的生物危害性尖端廢物。水凝膠MNs與有較高的含水量，因此具有模仿ECM的能力，是生物分子輸送的合適平臺。從水凝膠MNs釋放的藥物取決於體內的整體降解和快速降解以及吸收，穿孔部位可快速恢復，而其他聚合物MNs則沒有這些特性。此外，可通過製備方法來調節水凝膠MN的物理性質（例如，剛度）。水凝膠MN的這些優點確保了其在癌症治療的藥物遞送中的廣泛應用。裝有小分子藥物的水凝膠MN可以提高遞送效率，降低藥物的副作用，並降低刺穿皮膚後碎片破裂的風險。水凝膠MN在將藥物輸送至淋巴結以抑制腫瘤進展、通過淋巴系統轉移方面起著協同作用。與卵磷脂納米結構凝膠（LNG）結合後，由透明質酸製成的可溶性MN顯著改善了靶向淋巴結的遞送。微針的溶解促進了LNG的皮下釋放，從而增強了淋巴結封裝藥物的系統交付。在大鼠模型中，將微針插入皮膚，並通過降解有效地皮下釋放阿黴素LNG（DOX-LNG）。實驗結果表明，在MNs的輔助下，DOX-LNGs可以顯著穿過皮膚屏障，促進DOX在皮下淋巴結中的聚集並增加其在血漿中的透皮生物利用度。
結合納米顆粒的水凝膠MN用於遞送抗PD-1抗體（aPD1）可以減輕劑量依賴性自身免疫疾病的風險，並確保持續釋放。Wang等報導了一種新型的可降解MN，可遞送aPD1用於黑色素瘤治療。MN由生物相容性透明質酸與酸敏感的葡聚糖納米顆粒（NP）整合而成，納米顆粒包裹aPD1和葡萄糖氧化酶（圖4）。由於皮膚中存在各種免疫細胞，MN可以輕鬆穿透表皮而不會疼痛，將aPD1傳遞至局部淋巴和毛細血管，從而增強了與T細胞的連接。
圖4 用於皮膚癌免疫治療的遞送aPD-1的微針示意圖。（a）從微針貼片釋放aPD1。（b）激活T細胞。
2.2 微凝膠
微凝膠是指尺寸約為0.5–10μm的水凝膠。與宏觀水凝膠相比，該尺寸的水凝膠具有較大的表層面積，因此更適合生物綴合。據報導，這種大小的異物容易被巨噬細胞吞噬，由於栓塞的風險，不適用於血管內注射。鑑於此，用於癌症治療的微凝膠遞送途徑通常僅限於口服遞送，肺部遞送或經動脈化學栓塞以治療位於某些器官中的腫瘤。
2.2.1口頭遞送
儘管口服傳遞存在一些問題，例如靶向性差、胃腸道中的化學環境惡劣、很少通過循環系統用於治療腫瘤，但是口服傳遞是有效的治療途徑胃癌和結腸癌的療法。此外，口服遞送水凝膠已顯示出可調節參與耐藥性的P-糖蛋白外排泵的活性，增強溶解性並增加通過胃腸道的通透性。為了提高藥物遞送的效率，用於口服遞送的微凝膠作為有效的藥物載體。與脂質體、膠束和某些納米顆粒相比，口服水凝膠在胃腸道環境中具有較高的黏膜通透性和穩定性。如殼聚糖是一種線性聚合物，在d-氨基葡萄糖殘基上帶有一個帶電荷的氨基，它可以通過靜電作用與胃粘液中的N-乙醯神經氨酸發生相互作用，它們在胃中的停留時間更長。殼聚糖和明膠衍生物可抑制腫瘤生長並降低了血管內皮生長因子蛋白的表達。果膠在酸性條件下穩定並對對蛋白酶和澱粉酶具有抗性。明膠化的果膠不溶於水、酸和鹼條件以及其他溶劑，只能在結腸中被果膠酶降解。
2.2.2肺部分娩
肺部輸送通過吸入氣溶膠直接將藥物輸送到肺部，而無需進行侵入性給藥或首過代謝。微凝膠在肺部輸送方面具有許多優勢：在肺泡中藥物劑量相對均勻分布，增強藥物溶解性，持續釋放藥物，適合大分子遞送，生物降解時無明顯炎症以及副作用低等優點。載有抗癌藥的可生物降解微凝膠用於特定部位的肺部遞送，以治療原發性和轉移性癌症並可以增加肺部腫瘤對藥物的暴露時間，同時減少副作用。大多數用於肺部遞送的微凝膠的大小範圍限制在0.1–1μm，因為較大的水凝膠（> 5μm）可能導致支氣管阻塞，從而會導致致命的後果。Alipour等通過乳化技術製備了載有紫杉醇的微粒，顯示出抑制腫瘤生長的巨大功效。載藥微凝膠對肺癌的局部治療有益，但微凝膠的大小和表面改性特性需要進一步優化，以確保更有效的控釋和更有選擇性的靶向能力。
2.2.3經動脈化療栓塞
經動脈化學栓塞術（TACE）是一種技術，它涉及在放射線的幫助下通過血管將與抗癌藥物結合，是在臨床上治療肝細胞癌（HCC）的有效方法，特別是對於不能耐受手術的患者（圖5）。由於其生物相容性，易於運輸、抗遷移、穩定的形態和可生物降解性，水凝膠一直是TACE的候選藥物載體。用於TACE的載藥微球的直徑必須大於毛細管的直徑，約為5–8μm。由於動脈內給藥期間導管堵塞的技術問題，現有臨床實踐很難處理直徑大於1000μm的顆粒。目前，微凝膠在TACE中的應用很普遍。現在可通過商業購買許多載有藥物的水凝膠微球DC Beads、DEB和Hepapheres。迄今為止，已有許多研究報導水凝膠微球用於TACE，如聚乙烯醇（PVA）及其衍生物，澱粉，明膠及其衍生物，殼聚糖和丙烯酸酯。
圖5 TACE原理的示意圖。
儘管開發微球仍是TACE的主流，但由於形態穩定，微球無法充滿整個血管。隨著原位膠凝的優越性，由水凝膠組成的液體栓塞劑近來引起了越來越多的興趣。Golzarian組合成了纖維素衍生物和殼聚糖衍生物，它們在人體溫度下5分鐘之內完成凝膠化。Ghandehari等人合成了一種絲彈性蛋白樣蛋白（SELP）作為一種用於阻塞血管的新型水凝膠材料。這種生物相容性蛋白可以在人體溫度下從快速地從液體變為固體，是潛在的生物分子平臺。隨著進一步的研究，將來，含有液體栓塞劑的水凝膠可能會逐漸取代目前用於TACE的微球。
2.3 納米凝膠
納米凝膠是尺寸小於200 nm的水凝膠。納米級尺寸確保納米凝膠可與靶向配體結合、增強通透性、保留效應（EPR）、特異性靶向腫瘤，並通過內吞作用和跨血腦屏障（BBB）的穿透性保證細胞內藥物傳遞。由於較大的表面面積，納米凝膠因其納米級尺寸可用於靜脈注射，並有較高的載藥效率。局部注射納米凝膠們具有更好的滲透性，並具有刺激響應性。響應性納米凝膠可抑制負載藥物被降解。此外，可以將一些膠體穩定性差和水溶性低的無機材料裝入納米凝膠中，以進行體內癌症診斷、成像、治療。
近年來，人們發現siRNA可用於癌症治療，但是，純siRNA藥理學性質較差、穩定性低、降解和細胞吸收效率差。帶正電的納米凝膠能與負電荷的核酸形成穩定的複合物，可用於基因傳遞載體，通過靜電相互作用有效地穿過細胞膜。同時，可以通過修飾納米凝膠表面的特定生物分子來實現控釋。Satpathy等構建了載有表皮生長因子受體（EGFR）siRNA的聚N-異丙基甲基丙烯醯胺（pNIPMAm）納米凝膠，以抑制卵巢癌的生長。膠質母細胞瘤（GBM）是顱內惡性腫瘤，生存率低。血腦屏障使許多藥物難以到達腦腫瘤。納米凝膠是一種新型的藥物載體，由於其尺寸合適，可以有效地穿過血腦屏障並增強針對性GBM的治療效果。出色的生物相容性和生物降解性使納米凝膠在其他納米顆粒中脫穎而出。此外，納米顆粒可被單核吞噬系統（MPS）吸收，該系統由單核細胞和巨噬細胞組成，最主要位於血液、肝臟和脾臟中，但納米凝膠也存在被快速清除的缺點。不過現今已開發出抑制吞噬細胞攝取納米凝膠的方法。例如，利用聚乙二醇化在納米凝膠表面進行簡單化學修飾，並模仿細胞糖萼，阻止MPS清除納米凝膠。
3 刺激響應性凝膠的藥物釋放
智能水凝膠可以智能地響應環境的變化，從而提供遠程控制和高度針對性，其在溫度、光、pH、氧化還原電勢、磁場和超聲刺激下發生降解或構象變化。本質上，這些響應行為是由聚合物-聚合物和聚合物-溶劑的相互作用控制的。圖6總結了一些內外部刺激，它們用於設計智能水凝膠。
圖6 刺激響應的載藥水凝膠。
3.1 熱敏水凝膠
熱敏水凝膠是近年來開發的最常見的刺激響應性水凝膠。在低臨界溶液溫度（LCST）以上，凝膠處於凝膠狀態，否則以溶液狀態存在。因此，LCST在室溫和體溫之間的水凝膠非常適合注射後原位凝膠化。幾種典型的熱敏聚合物包括聚（N-異丙基丙烯醯胺）（PNIPAM）（它通過引入疏水基團在32°C時下經歷了溶膠-凝膠轉變）；一些合成的多肽，例如彈性蛋白樣多肽（ELP），其LCST可在0到100°C的溫度範圍內調節。越來越多的研究結合熱敏和其他刺激，具有多重響應性以實現更有效的遞送，如熱/ pH雙敏感水凝膠和熱磁雙敏感水凝膠。此外，水凝膠中的載藥量也已從單一化療藥物轉變為化學治療藥物和其他新興治療藥物，尤其是抗體、細胞因子和基因。藥物可在不同溫度下的釋放或通過調節水凝膠的孔隙率精確控制釋放。傳遞基因的熱敏水凝膠可以在靶位點實現高度選擇性的積累並持續釋放，這兩者都是有效基因治療的關鍵因素。熱敏水凝膠是最常見的刺激敏感性水凝膠，因為在注射或植入後不需要額外的刺激。然而，在體內進行的熱敏性水凝膠的研究少於體外。因此，水凝膠的物理和化學性質以及藥物釋放動力學仍然需要在體內進行研究，以實現更準確的控釋。
3.2光敏水凝膠
光是一種外部刺激，不僅可以促進水凝膠形成，而且可以促進藥物從水凝膠中釋放。第一個方法是水凝膠的化學結構或構象在紫外線或可見光下發生變化，從而實現溶膠-凝膠轉變以形成水凝膠（例如，在紫外光和光觸發下偶氮苯的順-反異構化）。其次是光熱療法，即將具有優異光熱轉換效率的材料封裝在水凝膠中，然後注入體內。在此過程中，光能在外部光源（通常為近紅外光）照射下轉化為熱量，以解離凝膠結構並釋放藥物，並殺死腫瘤細胞。最普遍使用的方法是具有高光熱轉換效率的材料，如金屬和非金屬化合物以及有機染料。紫外線（UV）由於其高能量而能夠快速光聚合。NIR輻射有穿透生物組織的能力，廣泛用於PTT的外部刺激。在PTT中，找到一種具有高光熱轉換效率的材料是最重要的。近年來，已經開發出許多具有高光熱轉化效率的創新材料用於癌症的光熱治療。
光敏水凝膠因其原位光聚合、高度受控的藥物釋放和協同處理的獨特性能而受到歡迎。未來需要對水凝膠的結構進行微調，以更精確地控制其行為並實現更有效的治療。此外，將來可能會促進組合療法和新型光熱轉化材料的發展，以致水凝膠在腫瘤治療領域中作為藥物遞送載體發揮更大的作用。此外，由於原位給藥，光敏水凝膠非常適合治療皮膚癌，例如黑色素瘤和基底細胞癌，並且皮膚中免疫細胞的豐富性確保免疫療法是治療皮膚癌的有效策略。因此，基於水凝膠的光敏免疫療法是未來重要的發展方向。
3.3 超聲敏感水凝膠
探索同時用於超聲治療和診斷的超聲敏感凝膠也是一個熱門的研究方向。超聲波對生物組織的影響包括熱效應和非熱效應。熱效應是指從聲能到熱能的轉變，引起組織溫度的升高，細胞膜的擾動和血管系統通透性的增加。非熱效應，也稱為空化效應，是指超聲振動產生的微小氣泡充當微反應器，可增加壓力和細胞膜通透性，並釋放藥物。多年來，超聲響應性水凝膠因深層滲透和可視化常被作為獨特的抗癌藥物傳遞工具。超聲對凝膠傳遞機制的影響是多重的。聲振動產生的能量會引起局部高熱量，例如最近在治療腫瘤中應用高強度聚焦超聲（HIFU）。這種熱效應還調節了藥物從熱敏水凝膠中的釋放。另外，超聲相關的空化效應大大增強了超聲敏感水凝膠載體的細胞膜通透性。另一方面，超聲波響應的水凝膠可實現治療腫瘤。如Baghbani等提出了一種基於刺激反應的藻酸鹽全氟己烷納米乳與超聲造影劑相結合的方法，用於同時診斷和治療。他們將DOX封裝到納米液滴中。當在體內應用超聲時，阿黴素從納米液滴中釋放出85.95％，阿黴素也用作超聲顯像劑，並抑制了89.6％的腫瘤生長。總之，超聲響應性可以輔助劑超聲產生的能量，這可以增強凝膠選擇性地釋放藥物，細胞也可以吸收更多藥物。它還能在成像水平上監測治療過程，因此在腫瘤治療領域具有廣闊的發展前景。
3.4 pH響應性水凝膠
pH響應性水凝膠不僅用於傷口癒合和抗菌治療，還廣泛用於腫瘤治療。設計pH響應性水凝膠的主要因素是腫瘤微環境中的細胞外pH（pHex）範圍為5.8至7.2，並且溶酶體或內體的pH值約為5.5，兩者都比正常組織的pH值更高。因此，細胞外環境和細胞內體均為水凝膠降解提供了良好的酸性環境。pH響應性主要是因為可電離基團（例如羧基）的質子化或酸可裂解鍵的降解（圖7）。pH響應性水凝膠具有生物相容性、生物降解性，在酸性環境中可選擇性釋放藥物，可將藥物輸送到腫瘤組織。當前，pH響應性水凝膠的前藥和治療藥物越來越受歡迎。前藥是化學治療劑與水凝膠單體通過酸可裂解鍵結合而製備的。它們在生理pH（約7.40）下無藥物活性，但在酸性環境中會轉化為化學治療劑以殺死腫瘤細胞。pH敏感的藥物會在酸性條件下會同時從pH敏感的水凝膠中釋放出來，以達到整合診斷和治療的目的。
圖7 pH響應性納米凝膠。
pH響應性水凝膠前藥不僅可減少正常組織中的藥物蓄積，降低全身毒性作用，並在酸性腫瘤部位釋放藥物，提高治療效果。此外，pH響應性水凝膠在治療學中可以應用於藥物釋放，對腫瘤部位進行成像以評估病灶的發展。簡而言之，pH響應性水凝膠是否釋放藥物主要取決於周圍的pH條件。由於腫瘤組織比正常組織酸性更高，因此該類水凝膠是區分這些組織的有用工具。眾所周知，切開腫瘤附近的淋巴結對於避免腫瘤切除後復發是必不可少的。pH響應性水凝膠還可以是釋放成像劑到鄰近腫瘤部位的淋巴結中的候選藥物，這將有助於外科醫生在手術室中識別異常的淋巴結。
3.5 氧化還原響應性水凝膠
細胞質中的穀胱甘肽（GSH）（2–10 mM）水平遠高於ECM（2– 20μM）。在腫瘤組織中，尤其是多藥耐藥（MDR）的腫瘤中， 細胞質中的GSH比健康組織高四倍。因此，氧化還原響應性水凝膠可以在腫瘤細胞的細胞質中釋放藥物，而不是ECM和正常細胞。氧化還原反應性水凝膠（例如二碲化物，二硫化物和二硒化物）通常含在GSH下易於降解的化學鍵。目前，氧化還原反應性的納米凝膠主要涉及腫瘤耐藥性和蛋白質遞送。
氧化還原響應性水凝膠在暴露於特定的氧化還原環境時釋放藥物。使用氧化還原響應性水凝膠來遞送貨物是在腫瘤細胞的細胞質中累積治療劑並減少對正常細胞的不利影響的理想方法。由於其固有的生物相容性，氧化還原響應性水凝膠是生物分子遞送的首選選擇，例如治療性蛋白質和核酸。目前，主要的研究領域是腫瘤免疫治療，並在臨床上有廣泛的應用。由於許多蛋白質參與調節免疫應答的信號傳導途徑，因此氧化還原響應性水凝膠可能在不久的將來用於臨床。另外，隨著基因組編輯技術的持續快速發展，該水凝膠在編輯腫瘤細胞中與腫瘤相關的基因中的應用在未來會受到更多關注。
3.6 磁場用於癌症治療
與其他刺激類型（例如pH和溫度）相比，磁響應具有獨特功能，包括遠程操作和磁共振成像。磁性水凝膠可以快速響應外部磁場（MF），從而增強了它們的可控性。用於刺激水凝膠的MF可分為靜磁場（SMF）和交變磁場（AMF）。SMF可以將磁性水凝膠引導至所需部位，按需按時在特定部位輸送藥物。在AMF中，嵌入在熱敏水凝膠中的磁性材料（例如明膠）可以通過熱觸發將外部磁性轉換為局部熱量，從而誘導藥物釋放和水凝膠形狀變化。儘管磁性水凝膠在腫瘤治療方面已經取得了很大的進步，但仍面對一些挑戰。首先，應進一步避免在原子力顯微鏡下過熱的方法，以減少對周圍健康組織的熱損傷。另外，目前對磁性水凝膠的藥物遞送主要涉及體外研究，更多研究需要體內評估，例如磁性水凝膠的藥代動力學和組織滲透研究。
4 結論
理想的水凝膠材料應具有較高的生物降解能力，且在降解過程中不會形成有毒物質，具有較高的載藥效率，靈活的刺激相應性，雙重刺激相應性，甚至多重刺激相應性。就癌症治療而言，原位水凝膠不僅可以充當藥物載體，還可以為多種藥物的持續輸送提供局部儲存。用於癌症免疫療法的水凝膠構建了局部免疫微環境，免疫細胞可以攝取和呈遞抗原，並且是免疫細胞增殖的培養基質。與其他納米顆粒相比，納米凝膠在宿主中具有更好的溶解性和生物相容性，並且可以避免化學修飾後被MPS清除。納米凝膠的較大表面積可確保它們在原位注射後對刺激響應效率更高。儘管如此，從實驗階段到臨床應用仍然存在障礙。首先，藥代動力學很容易在體外闡明，但在體內的釋放速率和代謝仍然不明確。此外，可以使用動物模型評估水凝膠的短期生物相容性，但不能保證長期生物相容性相同，尤其是對於合成的新材料。因此，應考慮對新材料進行嚴格的評估。隨著近年來腫瘤免疫療法的不斷發展，個性化免疫療法被越來越多的人接受，這意味著我們需要更精確地控制藥物輸送載體的性質以滿足不同患者的需求。總的來說，將來的關注在於高度受控和精確可調的水凝膠。不同水凝膠的釋放動力學和觸發條件也應進行研究。
參考文獻：doi/full/10.1021/acs.molpharmaceut.9b01020#tbl3
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