【背景介紹】
1.聚合物與肽水凝膠
高分子凝膠領域涉及其結構，凝膠形成的起源歷史悠久，但即使現在，它仍然是一個有趣的研究領域，尤其是通過利用刺激性藥物在藥物遞送中的應用聚合物的響應性和生物相容性。聚合物凝膠可分為熱可逆和熱不可逆的。在前者中，存在通過鏈間非共價相互作用，在後者中，它們通過交聯劑化學交聯；但是，兩種凝膠都有不同的用途。與小分子凝膠相比，聚合物凝膠具有更好的機械性能，這是由於聚合物的長共價鏈所貢獻的，它們的機械性能非常好。作者將討論熱可逆和熱不可逆凝膠在不同領域的最新進展，例如在生物醫學（靶向藥物輸送，細胞粘附和增殖，組織工程等），電導率，光電流，能量產生方面以及存儲設備，介電和光電材料。
由超分子方法製備的基於肽的水凝膠近年來受到了廣泛的關注。像聚合物水凝膠一樣，肽水凝膠具有三維纖維狀網絡結構。原纖維與α-螺旋，β-片，囊泡，膠束，纖維，帶，帶，管和捲曲形態有關。通過簡單的加熱，冷卻，超聲處理和調節溶液的pH值即可製備基於肽的水凝膠。基於肽的水凝膠在存在外部刺激的情況下表現出多種刺激響應行為，由於其生物相容性和生物降解性，備受研究人員的關注。因此，由於它們的低毒性，肽水凝膠現在已廣泛用於不同的生物醫學應用中，例如藥物遞送，蛋白質分離，生物傳感器，組織工程和傷口癒合應用。
【科研摘要】
最近，印度科協材料院Arun K. Nandi教授團隊專注於聚合物水凝膠的刺激響應特性在靶向藥物輸送，組織工程和利用其不同光電特性的生物傳感方面的最新發展。作者討論了刺激響應水凝膠，導電聚合物水凝膠，並特別關注了衍生自水凝膠的幹凝膠能量產生和存儲行為。已經討論了電子和離子導電凝膠，其在各種電子設備中具有應用價值，例如，有機場效應電晶體，軟機器人，離子皮膚和傳感器。此處已舉例說明了含碳納米材料的聚合物雜化凝膠的性質，以關注在超級電容器，太陽能電池，光電流轉換等方面的應用。一些天然聚合物凝膠的性質和應用的最新趨勢，用於生產隔熱和隔音材料，討論了藥物輸送工具，自愈材料，組織工程等。除了聚合物凝膠外，還討論了不同的二肽，三肽，寡肽，多肽，環肽等的肽凝膠，主要關注生物傳感，生物成像和藥物遞送應用。討論了具有聚合物，納米顆粒，核苷酸，富勒烯等的基於肽的雜合水凝膠的特性，特別關注了藥物的輸送，細胞培養，生物傳感和生物成像特性。因此，本綜述簡述了在過去幾年中製備的不同聚合物和肽水凝膠的製備，性質和應用。該研究以題為「A review on recent advances in polymer and peptide hydrogels」的論文發表在今年6月水凝膠專業《Soft Matter》期刊上。
【圖文探討】
2. 聚合物水凝膠
聚合物水凝膠可以以不同的方式生產，根據其來源，製備步驟和性能，聚合物水凝膠可分為三類，例如，（i）交聯聚合物水凝膠，（ii）導電聚合物水凝膠，和（iii）天然聚合物水凝膠，下面將在以下各節中進行討論。
2.1 交聯聚合物水凝膠
聚合物水凝膠具有三維原纖維網絡，通過化學或物理相互作用交聯，並且能夠在其基質中截留大量水。聚合物水凝膠可根據其交聯機理分為化學和物理水凝膠。化學或永久性水凝膠是通過聚合物鏈的共價交聯製成的，而物理性交聯水凝膠並不是永久性的，因為它們是通過氫鍵，纏結鏈，疏水相互作用，晶體相互作用，主-客體機理等形成的。賦予他們可逆的角色。另一類是雙網絡水凝膠，它是由於靜電相互作用通過化學和物理交聯的合併而製成的。近來，由於它們的通用特性，它們已被廣泛使用，根據製備方法，聚合物凝膠可分為三類如下述（示意圖1）。
示意圖1.通過化學交聯，物理交聯或雙重網絡製得的水凝膠的示意圖。
2.1.1 化學交聯的聚合物水凝膠（CCPH）
化學交聯的聚合物水凝膠（CCPH）通過通過共價相互作用施加交聯劑連接兩個聚合物鏈來合成（圖1）。
圖1.(a) NiPAAm凝膠化過程。(b)c-DXt/pAA水凝膠合成機理。
2.1.2 物理交聯的聚合物水凝膠（PCPH）
物理交聯的聚合物水凝膠是通過非共價超分子相互作用（例如氫鍵，疏水相互作用和聚合物鏈之間的微晶形成）形成的(圖2)
圖2. (a)製備DPC水凝膠，粘土存在下Am和Ac物理交聯，-COO-與Fe3+相比作用。(b) 雜化離子-氫鍵交聯P(AM-co-AA)/海藻酸鈉/Fe3+水凝膠。
2.1.3 混合雙網絡聚合物水凝膠（HDNPH）
混合雙網絡聚合物水凝膠（HDNPH）具有兩個網絡。DNPH中的「第一網絡」通常是剛性的，並通過共價鍵緊密交聯（圖4）。另一方面，「第二網絡」通常是柔軟的，並且通過超分子相互作用（例如氫鍵，離子相互作用，配位相互作用等）鬆散地交聯。
圖4.(a)聚合物鏈G嵌段交聯Ca2+。(b)常規MBAAm交聯。(c)海藻酸-PAAm相互纏繞。(d和e)加熱冷卻過程，TPG網絡結構示意圖。(f)流變測量TPG模量。
2.2 導電水凝膠
就導電性而言，聚合物水凝膠可分為兩類，例如離子導電水凝膠（聚合物水凝膠ionotronics）和導電聚合物水凝膠。它們的傳導機制在示意圖2中給出。由於其導電性，這些水凝膠從技術角度來看非常有用。
示意圖2.通過仿生單體設計和聚合物序列控制發揮作用。
2.2.1 離子導電聚合物水凝膠
離子導電聚合物水凝膠由於水凝膠和離子導體有趣特性的結合，在許多高級應用中具有巨大潛力。在這些離子水凝膠中，聚合物網絡使水凝膠可拉伸，而伴隨水分子的移動離子使離子水凝膠導電（圖6）。
圖6. 可拉伸離子的基本設計。
2.2.2 導電聚合物水凝膠
導電聚合物是可以通過 π電子共軛作用通過聚合物鏈導電的有機聚合物。此處，導電聚合物鏈中的原子通過共軛不飽和鍵連接，從而通過聚合物的共軛鍵使電子離域。具有3D納米結構的導電聚合物水凝膠(CPHG)在廣泛的應用中顯示出巨大的潛力，例如儲能/轉換，太陽能電池，氫氣析出反應和生物電子學。主要地，對導電聚合物聚苯胺（PANI），聚吡咯（PPy），聚噻吩（PTh）和聚（3,4-乙撐二氧噻吩）（PEDOT）基導電聚合物水凝膠進行了廣泛的研究（圖8）。
圖8. 導電聚合物的化學結構。
2.2.2.1聚苯胺基導電水凝膠
PANI水凝膠由導電PANI聚合物，非導電摻雜劑和產生導電凝膠基質的膠凝劑成分組成。具體看圖9-10。
圖9.(a)合成帶有硼酸基團的聚苯胺。(a)PPH在三個長度範圍內。
圖10.（a）PANI/GO雜化水凝膠的形成以及進一步的成型/還原過程。冷幹後PANI/GO雜化水凝膠的自組裝照片（b）。彈簧狀全單元的彈性（c和d）。串聯連接的幾個滿電池（e）。在正常和彎曲狀態下為兩個LED供電演示（f）。
2.2.2.2 聚吡咯基導電水凝膠
聚吡咯（PPy）剛性且不溶，因為聚合物鏈中的π電子離域。因此，基於PPy的導電水凝膠的合成仍然具有挑戰性。PPy水凝膠不如PANI水凝膠常見 (看圖13)。
圖13.(A)聚(NIPAM -co-β-CD）自愈水凝膠的合成途徑。(B)製備導電的自修復水凝膠聚（NIPAM-co-β-CD/CNT/PPY的。(C）固定角頻率(10 rad s-1)對每個應變間隔進行100s小應變(γ = 1.0％)到隨後的大應變(γ = 400％)的交替應變掃描測試。(D-E)聚(NIPAM -co-β-CD)/CNT/PPY水凝膠的自愈照片和設計電路。
2.2.2.3 聚噻吩基水凝膠
噻吩單體可以通過親水基團在α和β位置進行修飾，使其水溶性。用於製造導電水凝膠的水溶性聚噻吩的化學結構如圖15所示。通過主-客相互作用報導了基於雙網絡多糖的導電性PEDOT水凝膠（圖17）。
圖15.水溶性聚噻吩的化學結構。
圖17.利用主-客複合物的動態交聯形成示意圖。
2.3 天然聚合物水凝膠
天然聚合物是最流行的生物聚合物，是海洋動物，綠色植物，細菌，藻類等的重要成分。天然聚合物的可持續性，生物相容性，生物降解性和低細胞毒性在生物醫學領域提供了大量應用。最常見的天然聚合物和多糖，例如纖維素，殼聚糖（幾丁質衍生物）和透明質酸（HA），用於製備水凝膠。纖維素，在d-葡萄糖單元之間具有β-(1-4）糖苷鍵（圖19）。
圖19.（a）分子內和分子間氫鍵相互作用的示意圖。（b）離子水凝膠合成過程的示意圖。（c）離子配位CNF聚集在凝膠中。（d）紫外-可見光譜中相應的吸光度。（e）通過金屬離子和殼聚糖鏈在水中的超快絡合交聯的聚合物網絡水凝膠的示意圖。（f）殼聚糖的化學結構及其交織網絡。（g-f）中的絡合導致水凝膠的形成。
3. 功能化胺基酸衍生物的水凝膠
由於其低毒性，生物相容性，生物降解通過非共價相互作用衍生自胺基酸及其衍生物的超分子水凝膠已廣泛用作藥物，組織工程，生物傳感器，蛋白質分離和傷口癒合應用領域的生物材料。例如，Basak 等報告了基於苯丙氨酸的兩親體系（圖20a-c），在磷酸鹽緩衝溶液中形成了水凝膠。在將金屬陽離子如Co2+和Ni2+添加到凝膠基質中時，發現熱穩定性和機械穩定性顯著提高。
圖20. （a）水凝膠基元1的化學結構。（b）從凝膠器基元1獲得的天然水凝膠和金屬水凝膠的照片。（c）在沒有金屬離子且存在金屬離子（M2+ = Ca2+，Co2+和Ni2+）的情況下，膠凝劑1可能的自組裝。金屬離子的作用是通過複合物的形成結合兩個膠凝劑分子，因此它們在各種非共價相互作用的幫助下自組裝。
3.1 肽水凝膠
基於肽的超分子凝膠化劑遵循通過非共價相互作用產生的3D滲濾模型形成自組裝的纖維狀網絡，其後發達的結構通過封裝溶劑導致形成凝膠。具有3D肽網絡結構的納米纖維與α螺旋，β摺疊，囊泡，膠束，纖維，帶，管和線圈狀形態相關。肽基水凝膠由於其生物相容性和低毒性而非常重要，因此創新了生物醫學領域的不同應用。它們可以通過簡單的加熱，冷卻，超聲處理以及通過調節溶液的pH值來製備。在肽中，隨著序列從二肽到三肽到寡核苷酸和多肽的增加，肽（–CONH–）的鍵數增加，從而有助於在系統中形成更多的分子間氫鍵。這改變了肽的物理性質，包括機械性質，其在不同系統中得到應用。而且，取決於肽中胺基酸的性質，疏水性和親水性變化，從而影響凝膠物化性質。
3.1.1 二肽水凝膠
二肽是短肽類別中最短的肽。Das等開發了一類基於Amoc（9-蒽甲氧基羰基）的二肽基可自愈注射的水凝膠。圖21中顯示的膠凝劑分子（2和3）顯示出出色的膠凝能力，這是由於存在適當的芳族基團，它們響應π-π堆積和疏水相互作用。在pH 7.4時，膠凝劑分子形成自支撐水凝膠，對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌表現出抗菌活性。
圖21.導致納米原纖維水凝膠形成的自組裝示意圖以及使用自支撐水凝膠的生物學評估。
1.2 三肽水凝膠
三肽是一類短肽，其可以是N端保護的或N端非保護的三醯胺結構單元，已經被認為是生物相容性軟材料，並且在生物醫學和傳感應用中具有潛在用途。該文討論了疏水部分（例如芳香族或多芳香族基團）或連接到基於肽的分子構件中的其他π共軛體系對通過π-π堆積相互作用形成有效凝膠的作用。
3.1.3四肽水凝膠
類似於上述短肽，四肽還通過非共價相互作用形成具有3D納米結構形態的自組裝水凝膠，可廣泛用於各種應用中。
3.1.4五肽水凝膠
通過超分子方法從五肽結構單元構建功能性水凝膠基生物材料引起了生物醫學和化學應用領域的極大興趣。Lampe等開發了具有刺激性的五肽水凝膠，該水凝膠具有用於組織工程的納米纖維網絡結構(J.Am.Chem.Soc.,2019,141,4886-4899)。
3.1.5 六肽水凝膠
六肽是形成與其他肽類似的超分子水凝膠的寡肽家族成員，由於其多功能性，生物相容性和生物降解性，已在各種生物醫學應用中引起了廣泛關注。Qi等人開發了一種具有納米纖維形態的六肽基超分子自組裝水凝膠。有趣的是，這種納米纖維水凝膠在化療藥物（如阿黴素（Dox））存在的情況下轉變為具有反平行β-摺疊結構的組織良好的納米纖維（圖22a）。作者發現，當在小鼠腫瘤部位注射負載Dox的水凝膠時，它會抑制癌細胞在原發腫瘤部位的重新生長。
圖22.六肽水凝膠合成示意圖
3.1.6 寡肽水凝膠
寡肽是通過連接多於兩個且少於二十個肽鍵而產生的短鏈肽。環肽（CDP）是一類寡肽，通常通過從頭到尾分子內環化相應的線性二肽殘基形成。正如Govindaraju等所報導的那樣，CDP衍生物能夠在溫度，剪切力和pH等物理刺激的幫助下，通過非共價相互作用通過自組裝在許多有機和水性溶劑中形成凝膠。CDP可用作控制藥物輸送和其他生物學應用的重要候選物（圖23A和B）。
圖23.(a)環狀二肽衍生物的分子結構。(b)CDP分子自組裝
3.1.7 多肽水凝膠
該多肽是一個長鏈肽基序，包含20–50個醯胺鍵。根據多肽中胺基酸殘基的序列，通過超分子組裝形成獲得不同類型的二級結構，例如α-螺旋，β-摺疊和無規捲曲。Chen等人開發了一種由精氨醯糖基天冬氨酸（RGD）製備的新型基於聚（1-穀氨酸）的可注射水凝膠（圖24A和B）。他們表明RGD基序在多肽框架中的摻入通過發展細胞與基質的相互作用而增加了細胞的粘附和細胞增殖。
圖24. （A）溶液向水凝膠轉變的照片，以及（B）原位形成的P1 + P1-RGD凝膠的網絡結構。（C）光響應性可注射水凝膠的設計和應用示意圖。
3.2 肽兩親物的水凝膠
肽兩親物是一類合成生物材料，其中親水性和疏水性胺基酸以替代方式排列，並且已廣泛用於生物醫學應用中。肽的兩親性創建二級結構，該二級結構隨後自組裝成具有不同形態結構的3D網絡，例如原纖維，納米管，納米纖維和β-薄片。Guler 等報導了來自兩親性肽的超分子納米纖維可注射水凝膠，其具有封裝和緩慢釋放抗癌（DOX）藥物的能力（圖25）。
圖25. （a）E3PA和K3PA分子的化學表示，（b）在水中加入pH 7.4的K3PA後E3PA的Zeta電位變化，（c）顯示自支撐凝膠性質的超分子PA網絡，以及（d）SEM和（e）分別組裝的PA納米網絡和納米纖維的TEM圖像
脂肽是一種生物表面活性劑分子結構單元，其中脂質基序連接至在水溶液中具有納米結構形態的自組裝行為的肽殘基。Adak 等開發了一種基於脂肽的生物相容的水凝膠，該凝膠由疏水性長鏈，親水性胺基酸和微管穩定肽組成。分子的兩親性有助於自組裝和凝膠形成過程（圖26a-g）。
圖26. 脂肽類水凝膠。
3.3 肽水凝膠的優缺點
肽水凝膠的優點是水凝膠環境可以保護細胞和藥物，並且可以用細胞粘附配體修飾肽。由於觸變性質，可以在體溫/ pH下形成凝膠，因此可以將載有藥物的凝膠作為液體注入體內，並且肽分子通常具有極低的生物相容性。肽水凝膠的缺點是它們在機械上較弱，因此難以處理。這些凝膠在裝載藥物和細胞，然後在體外作為預製基質進行交聯時也遇到一些困難。因此，具有觸變性的機械強度高的肽水凝膠可以是一種很好的解決方案，可以通過添加納米填料或使用長鏈肽（與–CONH–基團發生大量H鍵相互作用）來製備。由於π-堆積相互作用，在肽鏈中引入芳族部分可以改善機械性能。但是，應注意保持低毒性，並且最終的水凝膠應具有生物相容性。
3.4 其他類型肽水凝膠
作者還綜述了肽基混合水凝膠，共組裝的肽水凝膠，肽官能化或肽綴合的水凝膠，金屬配位和金屬納米顆粒肽水凝膠等，詳細請參考文獻直接閱讀。
4.蛋白質水凝膠
蛋白質是由一個或多個多肽殘基組成的生物大分子，它們是所有活生物體必不可少的組成部分。每個蛋白質殘基都具有獨特的功能以及新的功能特性，環境中可用的大多數蛋白質都是自然界自身合成的。如今，通過改變肽的長鏈中的胺基酸序列以合成不同的生物醫學應用，可以合成各種人工蛋白質。由於它們在生物材料領域中對於其在治療遞送和組織工程中的生物醫學應用的重要性日益增加，因此，最近的研究極大地關注於生物相容和可生物降解的蛋白質水凝膠的開發。文獻報導了使用光漂白後的螢光恢復（FRAP）來表徵締合蛋白水凝膠中鏈交換和鏈遷移之間的相互作用。水凝膠獲自工程化的三嵌段蛋白（稱為「 PEP」），在C和N端具有兩個相同的捲曲螺旋結構域（「 P」），側接具有彈性蛋白的水溶性中間嵌段（「 E」）樣多肽重複序列（圖40A和B）。
圖40.在標記的PEP水凝膠中光漂白後，螢光恢復。（A）通過添加低濃度的螢光PEP類似物（PECP-f5m）實現PEP水凝膠的標記。（B）通過共聚焦顯微鏡監測的10％(w/v)PEP水凝膠中的FRAP。
【觀點總結】
作者已對過去幾年中聚合物和肽水凝膠的最新進展進行了全面描述。通過將聚合物水凝膠分為三類來討論聚合物水凝膠的進展，例如；（i）交聯聚合物水凝膠，（ii）導電聚合物水凝膠和（iii）天然聚合物水凝膠。在通過共價交聯形成的化學交聯的聚合物水凝膠的小標題中討論了交聯的聚合物水凝膠。通過非共價相互作用形成的物理交聯聚合物水凝膠和混合雙網絡聚合物水凝膠，其中混合凝膠是通過組分之間的化學和物理交聯過程形成的。從生物醫學和技術角度來看，所有這些類型的凝膠都有不同的應用，例如形狀記憶，3D列印和自我修復。導電凝膠主要分為離子導電凝膠和電子導電凝膠，其最新進展總結了不同類別的導電膠的具體實例，離子電池，聚合物機器人等。在天然聚合物水凝膠中，主要討論了各種碳水化合物聚合物（例如纖維素和殼聚糖）在不同溶劑，離子，納米粒子等存在下的膠凝行為，擴展了它們的應用在靶向藥物輸送，組織工程，軟骨再生，細胞粘附等方面。
在肽水凝膠中，作者也討論了不同肽，例如二，三，四，五，六，寡和多肽的凝膠化特性的最新進展。除了它們的製備程序外，還很好地描述了其特性，其在生物醫學領域中的用途，例如藥物遞送，組織工程，生物傳感器，蛋白質分離和傷口癒合。在基於肽的雜化水凝膠中，討論了在聚合物，寡核苷酸，胺基酸，富勒烯，金屬納米粒子等存在下的情況，顯示了在藥物遞送，光聲成像，催化劑，光動力療法等方面的應用。在具有兩種不同肽的共組裝雜化水凝膠中，螢光團被該肽標記，從而擴展了其在細胞成像，骨組織工程等方面的用途。由於肽具有良好的生物相容性，因此不同的藥物通過共價/非共價鍵和通過不同的刺激釋放到目標區域。肽水凝膠用於檢測包括血液和細胞裂解液在內的生物體液中的酶。因此，簡而言之，肽水凝膠已在生物醫學領域中找到了巨大的實際應用。
【通訊簡介】
Arun K.Nandi教授獲得了「聚合物-聚合物和聚合物-溶劑混合的熱力學」博士學位，並加入了北孟加拉大學大吉嶺化學系。 他與L.Mandelkern教授一起在佛羅裡達州立大學從事了聚合物結晶的博士後工作。1992年，他加入了印度科學培養協會（IACS）的聚合物科學部門。目前，他是IACS的名譽科學家（CSIR）。 他的研究興趣集中在聚合物共混物，聚合物結晶，聚合物和超分子凝膠，聚合物納米複合材料，聚合物接枝，生物分子雜化和聚合物光伏領域。他發表超過230篇SCI論文，迄今為止已經指導了35名博士生。
原文連結：
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/sm/c9sm02127b#cit224
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