作者:上海市第一人民醫院骨腫瘤科 華瑩奇
骨巨細胞瘤是原發交界性骨腫瘤,具有較高局部侵襲性和少見的遠處轉移性,主要好發於長骨的骨端,也會發生於較難治療的隱匿部位如骨盆、骶骨和脊柱。骨巨細胞瘤的病理基礎是由分泌表達RANKL的梭形基質細胞誘導和促進表達RANK的類破骨前體細胞融合形成多核巨細胞發揮溶骨作用,從而導致病理性骨質破壞。
作為局部侵襲性腫瘤,局部的控制率成為骨巨細胞瘤治療最重要的療效指標,根據腫瘤的部位,侵犯情況,局部處理手術方法有,刮除植骨或骨水泥填充,刮除術有輔助各種局部處理方法如高速磨鑽,苯酚、液氮、無水酒精等,瘤段切除重建術,重建方法有人工關節或鋼板重建等,根據文獻報導,上述方法的局部復發率由早期單純刮除術可高達65%,到局部輔助處理後12%~27%,而瘤段切除的局部復發率低至0%~12%。然而,對於一些難治性的部位如骶骨、脊柱,局部復發率則高的多,並且復發後再次切除率亦很低,這部分患者是臨床診治的難點,甚至無法手術的局部進展期腫瘤可成為患者最後的致死原因。
地舒單抗是人源化RANKL的抗體,可阻斷多核巨細胞的形成,從而抑制骨巨細胞瘤溶骨破壞的病理過程,恢復成骨,臨床證實對骨巨細胞瘤具有良好的抑瘤作用,因此,在國外獲批上市用於骨巨細胞瘤,在中國於2019年5月獲批有條件上市。地舒單抗可顯著減小腫瘤的體積,抑制骨破壞,阻斷病理發展,因此,最早的適應證被批准用於不可切除的骨巨細胞瘤的治療。由於縮小體積抑制破骨同時伴新生骨形成,腫瘤變小邊界變清楚,為將不可切除變為可切除創造了二次手術的條件,因此,地舒單抗在一些情況下被用於術前新輔助治療骨巨細胞瘤,從而達到外科降期的目的。正是由於地舒單抗良好的效果,甚至目前有些醫生會建議有高危復發的患者在術後仍維持使用,然而停藥後,仍有復發的風險,因此,術後輔助治療仍未得到大家的共識。
本期,曹莉莉等報導了155例初發的骨巨細胞瘤患者外科治療的預後隨訪,該組病例研究者通過對患者手術方式的精細規劃,最終總體局部復發率為4.4%,所有的病例均未使用地舒單抗或其它藥物。不同分組中,病灶擴大刮除+植骨術的復發率為19.2%,顯著高於病灶擴大刮除+骨水泥填充組及瘤段切除假體重建組,此外,合併病理骨折的患者,局部復發率較高達20%。之前高等級的Meta分析也證實了骨水泥填充可降低局部復發率。本組數據提示,外科可切除的初發骨巨細胞瘤,通過優化手術方式,不需要地舒單抗等藥物的輔助,局部復發率可以控制在比較滿意的範圍內,外科技術仍然是主導結局最重要的因素。
對於外科不可切除的骨巨細胞瘤,在本期中,張潤梓等報導了14例通過地舒單抗新輔助治療難治性骨巨細胞瘤的療效分析,與其它報導結果相似,對瘤體巨大、部位特殊如脊柱、骶骨,血供豐富,毗鄰臟器的骨巨細胞瘤、預計手術困難、術後復發率高的患者,術前使用6次120mg地舒單抗的治療,結果提示,用藥前後腫瘤體積明顯見效,同時腫瘤內部密度升高提示溶骨抑制、新生骨生成,術後不在繼續用藥,隨訪結果復發的患者佔37.5%。儘管本報導為小樣本病例,作者認為,術前的用藥,在一定程度上提高了手術切除率,然而該作者報導術後局部復發率仍高達30%,復發以囊內刮除為主。Rutkowski等報導了222例以外科降期為目的病例報導,52%的患者通過術前新輔助治療獲得了手術,並且84例患者使用地舒單抗後接受了比用藥前原手術計劃損傷更小的手術,例如,按照原腫瘤範圍需要行截肢或關節置換的,用藥後改為行刮除術。該報導中的患者接受了較長時間的地舒單抗治療(12.1~23.6個月),安全性良好,然而該報導中沒有具體說明術前接受治療的時間。另一項以保關節為主要目的研究,該研究報導了20例病例其中90%(18/20)成功保留了關節,術後的局部復發率為15%,術前平均應用藥物8次(6個月),而術後均不再繼續用藥。目前有學者的觀點顯示,術前新輔助用藥的時間不宜過長,會導致腫瘤邊界組織粘連嚴重,瘤體過於硬化,導致局部切除或刮除的手術難度增加,進而手術不徹底反而增加了局部復發的風險。
骨巨細胞瘤分泌表達RANKL的梭形基質細胞為主要的腫瘤細胞,雖然地舒單抗可抑制基質細胞誘導多核破骨巨細胞的生成,但是無法殺死基質細胞本身。隨著骨巨細胞瘤的研究深入發現,基質細胞具有H3.3組蛋白基因H3F3A特異的G34W位點突變,超過90%的骨巨細胞瘤具有此特異突變,是骨巨細胞瘤基質細胞的驅動基因。在經過地舒單抗治療後的骨巨細胞瘤手術病理樣本中,因此,未來圍繞此靶點的藥物等治療手段的研發,才有可能真正從根源治癒骨巨細胞瘤。
地舒單抗的問世對骨巨細胞瘤的治療產生了重要的影響,目前在國內骨腫瘤外科醫生中,該藥物的普遍接受度較高。顯然,就骨巨細胞瘤而言,外科手術仍然是最徹底的治療方法,難治性的骨巨細胞瘤通過地舒單抗的新輔助治療後,局部復發仍高達15%(四肢)~30%(脊柱骶骨)。因此,應強調骨腫瘤外科的理念與地舒單抗的用藥原則,與肉瘤的化療原則類似,藥物無法彌補外科邊界的不足。地舒單抗可用新輔助的治療,但必須以徹底的外科切除計劃為前提,減瘤手術聯合地舒單抗對患者獲益的價值,仍值得商榷,不應作為常規手段。
來源:中國骨與關節雜誌2019年9月第8卷第9期
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