邊志磊博士後（左）、蘭雨研究員（中）和劉兵研究員觀察細胞並討論。
巨噬細胞是人體免疫系統的重要組成細胞，它可以吞噬細胞殘片、垃圾，消化病原體，發揮「清道夫」的作用，還能像「哨兵」一樣提醒其它免疫細胞「有敵入侵，準備戰鬥」，在免疫細胞與病原體激戰時，它也常常衝在最前面。
隨著研究深入，科學家們發現，它還可以調控器官發育，維持組織細胞間穩態，影響組織再生，參與神經系統修復等等。
巨噬細胞功能的失調與癌症、糖尿病及阿爾茲海默病等多種疾病密切相關。但一直以來，人們並不清楚，這種在「天使與惡魔」角色中切換自如的細胞最初來自哪裡。
最近，一項來自解放軍第五醫學中心劉兵課題組、暨南大學基礎醫學院蘭雨課題組等的研究揭示了人胚胎巨噬細胞的多重起源及發育過程，解析了組織駐留巨噬細胞特化過程的關鍵分子特徵。相關研究結果在線發表於《自然》。
尋找巨噬細胞來源的「金鑰匙」
除了為人熟知的免疫功能，巨噬細胞也發揮著一些重要的非免疫作用。胚胎早期，巨噬細胞參與卵黃囊脂質代謝、造血微環境形成、骨和神經系統發育等。
對成體來說，新生成的血液和免疫細胞一般認為都是由造血幹細胞分化而來。但新近研究發現，小鼠體內有一些巨噬細胞比造血幹細胞出現的還早，它通過自我更新，穩定持續地存在著。也就是說，這類巨噬細胞並不是由造血幹細胞分化而來的。
已有研究發現，巨噬細胞早在小鼠肝臟造血發生前，就在卵黃囊中發育分化了，還在趨化因子的誘導下，隨著血液到達腦部、表皮、肝臟等各個器官組織中「長期駐紮」，形成組織駐留型巨噬細胞。
「小鼠中的發現，讓我們自然想探究人體中的情況，人巨噬細胞是否也存在多種起源？」該研究的第一作者、暨南大學基礎醫學院博士後邊志磊說。
但是，由於胚胎樣本獲取不易、發育早期的巨噬細胞極其稀少，更無法追蹤標記等客觀原因，該領域研究一直無法取得突破性進展。
邊志磊告訴《中國科學報》，「直到最近幾年，單細胞組學技術的出現為解決這一科學難題提供了契機。課題組通過利用這項技術在在造血發育研究領域的不斷積澱，終於掌握了探究巨噬細胞來源的『金鑰匙』，即單細胞轉錄組測序。」
從卵黃囊中來，到全身去
研究人員首先從3-8周共8個人胚的卵黃囊、頭、肝、循環血、皮膚、肺等組織或器官中，按照發育時間進行定期間隔取樣，而後利用高精度的單細胞轉錄組測序技術，最終得到1231個細胞的高質量測序數據，據此繪製了人胚造血細胞發育圖譜。
邊志磊介紹，巨噬細胞最早來自於卵黃囊，且分兩波產生，一波在卵黃囊中直接產生，而後分布到胚胎各處；另一波是由卵黃囊中的髓系偏向祖細胞遷移到肝臟後，先分化為單核細胞，再分化成巨噬細胞。
「這兩種發育路徑與此前在小鼠中的發現高度相似，表明巨噬細胞發育具有相當保守性。」他說。
而後，他們分別解析了這兩種起源巨噬細胞的發育過程。
頭部的小膠質細胞屬於第一種起源：在受孕約34天後，部分頭部巨噬細胞開始出現小膠質細胞分子特徵（SALL1基因）；在受孕約41天後，伴隨著C3、P2RY12等標誌性基因表達，頭部巨噬細胞逐漸特化為典型的小膠質細胞。
肝臟單核細胞屬於第二種起源：卵黃囊中的髓系偏向祖細胞遷移到肝臟後，分別向單核細胞和粒系特徵兩個方向進行特化，肝臟產生的單核細胞也可進入組織並最終分化為巨噬細胞。
為人體巨噬細胞研究奠基
為了驗證第二種起源的準確性，研究人員們還進行了單細胞體外培養實驗。
邊志磊介紹，利用流式檢測，他們分離出了184個人體最早的、卵黃囊起源的造血祖細胞，並進行培養，最終有約36%的單細胞出現增殖和分化。隨機抽取其中39個細胞進行流式檢測後發現，大部分細胞都能分化成單核細胞、粒細胞、紅細胞等，具有多系分化的潛能。
並且，不管是分子特徵還是分化能力，這些細胞都更傾向單核及粒細胞特徵。
「有些巨噬細胞正是從單核細胞分化而來的，這再次說明卵黃囊產生的造血祖細胞，的確具有在肝臟分化為單核巨噬細胞的能力。」他說。
該研究的通訊作者、暨南大學基礎醫學院教授蘭雨告訴《中國科學報》，「我們的研究解答了組織駐留型巨噬細胞『從哪裡來到哪裡去』的核心問題，從單細胞層面解析了其逐漸發育及特化的分子過程，這可能對巨噬細胞相關疾病的診斷和治療提供啟發。」
香港科技大學生命科學部教授溫子龍評價說，「該研究跨越人體胚胎的多個發育階段、覆蓋多個組織器官，是目前為止對人體胚胎巨噬細胞發育最系統完整的研究。」
「此外，通過胚胎樣本獲得的在體實驗數據比體外實驗數據更真實可靠，這為將來人體巨噬細胞的研究奠定了堅實的基礎。」溫子龍說。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2316-7
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