為何新冠疫苗低劑量組更有效？牛津與阿斯利康稱「需要大量調查」

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撰文 | 王宇歌

責編 | 王一葦

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12月8日，阿斯利康和牛津大學在《柳葉刀》上公布其在英國和巴西開展的3期臨床試驗經同行評議的中期結果，顯示其研發的腺病毒載體疫苗AZD1222安全有效，兩個臨床試驗組的有效性分別為62.1%和90%。但由於其90%的有效性來自於一個失誤的實驗設計，如何增加臨床試驗來證實該結果仍是一個關鍵問題。

「低劑量的使用確實是未經計劃的，」在北京時間12月8日晚的線上新聞發布會中，參與疫苗研發的牛津大學教授安德魯·波拉德（Andrew Pollard）說，「我們把這一信息反饋給監管者後，他們同意加一個使用兩劑全劑量的新對照組，同時保持這個非常有意思的半劑量組。我們則在四天裡加速（接種）。」

11月23日，阿斯利康宣稱其中期數據顯示其疫苗有效性最高達90%，該疫苗分全劑量接種組和一半劑量接種組，區別是第一劑疫苗的接種劑量不同，而半劑量接種的效果更好。[1] 然而僅僅一天後路透社發文指出，半劑量接種其實是該公司在臨床試驗時所犯的錯誤，而不是有意而為。這種不嚴格的臨床試驗會造成公眾對這一疫苗失去信心。[2]

11月23日公布的數據顯示，在完成兩次全劑量接種的8895名受試者中，阿斯利康疫苗的保護力為62%。第一次僅接種一半劑量、第二次全劑量的2741名受試者中，疫苗保護力為90%。因此，相較注射腦膜炎疫苗或生理鹽水的對照組，全部11636名受試者的保護力為70.4%。由於臨床試驗共有131名受試者感染，根據數據安全監察委員會（DSMB）要求，該公司公布中期數據。

11月24日，阿斯利康公司負責研發部門的執行副總裁門內拉斯·潘加洛斯（Menelas Pangalos）向路透社透露 [3]，阿斯利康公司沒有計劃給任何受試者僅接種一半劑量。但是英國的研究機構及臨床試驗合同機構在計算劑量時發生了計算錯誤，導致了部分受試者只接受了一半劑量。在藥監機構發現這一錯誤後，臨床試驗機構進行了兩種劑量的接種試驗。潘加洛斯在11月25日接受《紐約時報》採訪時表示 [4]，這個錯誤沒有置於任何人危險，反而是 「因禍得福」。在發現這個錯誤後，該公司迅速糾正錯誤，並與藥監機構商議將所有結果（一半劑量/全部劑量）進行匯總分析。他還指出，該公司因為覺得這一錯誤「無傷大雅」，所以沒有在11月份的公告中披露該錯誤。

著名的HIV疫苗專家、威爾康奈爾醫學院（Weill Cornell Medical College）教授約翰·摩爾（John Moore）在11月25日接受《紐約時報》採訪時指出 [4]，阿斯利康公司公告語焉不詳，實際上引來的質疑遠多於它所回答的問題，現在他們應該重新在臨床試驗中測試各種劑量，這是他們的責任。而佛羅裡達大學的生物統計學家娜塔莉·迪恩（Natalie Dean）在推特上表示該公司的臨床試驗缺乏透明性和嚴格性。[5]

為何低劑量組比高劑量組更有效，開發該疫苗的機構牛津大學和阿斯利康公司在12月8日的新聞發布會中仍沒有給出答案。「這需要大量調查，我們也會在接下來更多的免疫學研究中覆蓋這部分內容。」 領導此次疫苗試驗的牛津大學教授莎拉·吉爾伯特（Sarah Gilbert）說。

而美國政府的新冠疫苗項目 「曲率行動」（Operation Warp Speed）負責人蒙塞夫·斯拉維（Moncef Slaoui）於11月底指出，接受一半劑量阿斯利康疫苗的全是55歲以下的受試者。這可能解釋了為什麼一半劑量組的保護力更好。但這一情況會讓該疫苗在FDA的審批受到重重阻礙。

此次發布會中，牛津大學教授安德魯·波拉德表示，他們在美國的臨床試驗中將會加入高齡人群。潘加洛斯則認為，不同年齡人群免疫檔案（指抗體反應和T細胞反應）顯示各年齡段的免疫反應並無大的差別。

據此次發布的論文，在2020年4月23日至11月4日期間，該臨床試驗在英國、巴西和南非共有23848名參與者。在針對所有參與者的每月每人三次以上的安全性隨訪中，168名參與者發生了175次嚴重不良事件（新冠疫苗接種組84次事件，安慰劑組91次），其中172次與接種的疫苗無關。

「這170多次嚴重不良事件…… 包括從摔斷了腿到心臟病突發的所有（疾病），」 波拉德在新聞發布會上說，「我們掌握的信息顯示新冠疫苗接種組與其他組之間沒有差異。」 他解釋，剩下三個案例則分別是血液疾病、橫貫性脊髓炎和非新冠引起的發燒，暫時沒有排除與接種的相關性，但他強調這只是個例，且「沒什麼值得進一步調查的了」。

9月時，阿斯利康曾因疫苗臨床試驗中一名受試者出現橫貫性脊髓炎而導致該臨床試驗被叫停。

阿斯利康預計其全球三期試驗共入組6萬名受試者，包括美國，日本，俄羅斯，南非，肯亞和拉丁美洲。該公司正在大規模生產該疫苗，2021年可生產30億劑該疫苗，預計售價3美元一支。該疫苗可以在正常冷藏條件下（2-8攝氏度）存儲至少六個月，並可以在醫療機構現有的條件下使用。

參考資料

[1]https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2020/azd1222hlr.html

[2]https://www.reuters.com/article/uk-health-coronavirus-astrazeneca-oxford/decades-of-work-and-half-a-dose-of-fortune-drove-oxford-vaccine-success-idUKKBN2832NG

[3]https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-astrazeneca-dosing/dosing-error-turns-into-lucky-punch-for-astrazeneca-and-oxford-idINKBN28327Q

[4]https://www.nytimes.com/2020/11/25/business/coronavirus-vaccine-astrazeneca-oxford.html

[5]https://twitter.com/nataliexdean/status/1331355221549670400?s=20

[6]http://www.thelancet-press.com/embargo/oxfordphase3.pdf