Nature:揭示大腦幹細胞通過「竊聽」來決定何時發揮功能的分子機制

在大腦海馬體中，單個的鼠骨肌鈣蛋白表達中間神經元（紅赤色）被許多成體神經幹細胞（綠色）所包圍。

(Credit: Gerry Sun)

通過對小鼠進行研究，近日約翰霍普金斯大學的研究者揭示了，大腦中的幹細胞可以如何對學習能力、記憶力和情緒進行調節來決定這些大腦中的剩餘幹細胞是否繼續休眠還是產生新的腦細胞來作為補充。大腦幹細胞可以在神經元之間「監聽」其化學信息來發現什麼對神經系統施壓以及這些幹細胞該如何行動。

相關研究成果刊登在了7月29日的國際雜誌Nature上。幹細胞檢測到的這種間接的談話包括神經元突觸洩露所引發的神經遞質輸出的化學信號，大腦細胞末端的結構可以促進信號交流，這些神經遞質可以從一個神經元那裡釋放然後被另一個神經元所檢測到，最終引發神經元的電荷改變。

為了研究哪種神經遞質大腦幹細胞可以進行檢測，研究者使用小鼠的大腦進行研究，將電極吸附至幹細胞上，測定其在添加神經遞質後的電荷改變。當研究者添加神經遞質GABA後，幹細胞的電荷發生了改變，因此這就表明，幹細胞可以檢測到GABA（γ-氨基酪酸）的信息，GABA是一種信號抑制產物。

為了發現那種信息GABA可以損傷大腦幹細胞，研究者使用遺傳的方法來從大腦幹細胞中移除了GABA受體基因。對缺失GABA受體基因的大腦幹細胞進行顯微觀察5天以上，研究者發現細胞可以重複摺疊自身，或者產生神經膠質細胞，來供給大腦中的神經元細胞。下一步，研究者用地西泮（抗精神失常藥，可以像GABA一樣來激活其受體）來處理小鼠，研究者檢測了第二天和第七天小鼠的地西泮使用情況，並且統計了未處理小鼠和處理小鼠大腦的神經幹細胞的數量。他們發現，處理過的小鼠相比未處理的小鼠大腦中存在許多休眠的幹細胞。

最終，研究者為了觀察是否這種幹細胞控制機制可以和其經歷的過程有關，研究者通過孤立孤立小鼠來製造壓力，同樣在缺少GABA受體的小鼠中也進行相似操作。一周後，正常小鼠的幹細胞數量上升了，然而缺少GABA的小鼠卻沒有表現出上升的趨勢。

GABA的通訊可以清晰地傳遞關於大腦和外面世界間的交流信息，這樣就保證了大腦幹細胞的定期儲備。因此如果我們不需要幹細胞，我們就不會將其用光。（生物谷Bioon.com）

編譯自：Brain's Stem Cells 'Eavesdrop' to Find out When to Act

Neuronal circuitry mechanism regulating adult quiescent neural stem-cell fate decision

Juan Song Chun Zhong Michael A. Bonaguidi Gerald J. Sun Derek Hsu Yan Gu Konstantinos Meletis Z. Josh Huang Shaoyu Ge Grigori Enikolopov Karl Deisseroth Bernhard Luscher Kimberly M. Christian Guo-li Ming Hongjun Song

Adult neurogenesis arises from neural stem cells within specialized niches1, 2, 3. Neuronal activity and experience, presumably acting on this local niche, regulate multiple stages of adult neurogenesis, from neural progenitor proliferation to new neuron maturation, synaptic integration and survival1, 3. It is unknown whether local neuronal circuitry has a direct impact on adult neural stem cells. Here we show that, in the adult mouse hippocampus, nestin-expressing radial glia-like quiescent neural stem cells4, 5, 6, 7, 8, 9 (RGLs) respond tonically to the neurotransmitter γ-aminobutyric acid (GABA) by means of γ2-subunit-containing GABAA receptors. Clonal analysis9 of individual RGLs revealed a rapid exit from quiescence and enhanced symmetrical self-renewal after conditional deletion of γ2. RGLs are in close proximity to terminals expressing 67-kDa glutamic acid decarboxylase (GAD67) of parvalbumin-expressing (PV+) interneurons and respond tonically to GABA released from these neurons. Functionally, optogenetic control of the activity of dentate PV+ interneurons, but not that of somatostatin-expressing or vasoactive intestinal polypeptide (VIP)-expressing interneurons, can dictate the RGL choice between quiescence and activation. Furthermore, PV+ interneuron activation restores RGL quiescence after social isolation, an experience that induces RGL activation and symmetrical division8. Our study identifies a niche cell–signal–receptor trio and a local circuitry mechanism that control the activation and self-renewal mode of quiescent adult neural stem cells in response to neuronal activity and experience.