此帳號為大風號風鈴計劃加盟成員，文章為鳳凰網獨家版權所有
撰文/詹涓
尋找癌症免疫療法的競賽
在西維吉尼亞大學讀大四時，莎倫·貝爾文(Sharon Belvin)感覺到有什麼地方不對勁。22歲的她身材苗條，熱愛運動，她感覺每天跑步時呼吸越來越急促，但醫生們無法確定原因。畢業前不久，她發現左鎖骨下有個硬塊。活檢發現它是黑色素瘤——這是最致命的皮膚癌，每年奪去1萬美國人的生命。更糟糕的是，CT掃描顯示她胸部到處是腫塊。貝爾文知道，她的生命或許已經開始倒計時了：對於IV期轉移性黑色素瘤，平均存活時間只能以月為單位。
儘管如此，她還是決心戰鬥。2004年5月，她回到新澤西的家中，與高中時的戀人結婚，並在紐約的紀念斯隆凱特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)接受化療——這所醫院與位於德州休斯頓的MD安德森腫瘤醫院並列，堪稱美國最卓越的兩所癌症專科醫院。
化療令她虛弱、噁心，出現了神經病變，更糟糕的是，治療毫無效果。那年12月，貝爾文的腫瘤醫生告訴她，癌症已經擴散到她的大腦。
在外科醫生用放射療法暫時灼燒掉腫瘤病灶後，她轉而使用白介素-2。雖然它能給一小部分患者帶來病情緩解，但其副作用通常很可怕。貝爾文忍受著劇烈的嘔吐、皮膚脫皮和精神錯亂的折磨，但情況還是沒有好轉。癌症使她的胸腔裡充滿了積液，她覺得，自己怕是真的活不了了。
就在那時，腫瘤醫生告訴她，一種名為ipilimumab的藥物正在進行臨床試驗。這種藥物的作用機制是全新的：ipilimumab不是攻擊癌細胞（如化療），也不是不分青紅皂白地調動起免疫系統（如白介素-2），而是阻斷了一種免疫細胞上的單一受體。
「你想試試嗎？」醫生問。
貝爾文回憶道：「這是我做過的最簡單的決定。不試就是死，沒什麼好猶豫的。」
2005年9月，她接受了第一次ipilimumab靜脈滴注，時長一個半小時，在12周的時間裡，她一共只需要接受4次這樣的治療，而唯一的副作用是有一整天身體顫抖、出汗。很快，她感覺自己能站起來，能再出門遛狗了。她的腫瘤急劇縮小，到了2006年9月，腫瘤完全消失了。
接受ipilimumab臨床試驗一年後，貝爾文的病情得到全面緩解，腫瘤醫生把她介紹給了救命藥背後的男人——免疫學家詹姆斯·艾利森(James P. Allison)博士。貝爾文大哭起來，緊緊地擁抱他，差點把他的眼鏡都撞掉了。
艾利森回憶說：「她擁抱了我，她的丈夫擁抱了我，她的父母也上來擁抱我。大家抱在一起又是哭，又是笑。和他們告別後，我是哭著走到辦公室去的，一路思緒萬千。」作為一名理論科學家，這是艾利森第一次與使用了他的研究成果的病人相見，據他的妻子說，後來每次與病人見面，艾利森都會哭。
總統卡特代言的免疫療法
在過去的十年裡，艾利森獲得了許多這樣的擁抱——以及一系列榮譽，包括今年他與日本京都大學的本庶佑(Tasuku Honjo)共同榮獲諾貝爾生物醫學獎。兩人提出的都是免疫療法，艾利森的主要貢獻是率先發現了CTLA-4抗體，本庶佐則是發現並證明PD-1抗體可以清除癌細胞。這兩種抗體通過影響不同類型的T細胞來啟動抗癌免疫攻擊，已讓數十萬病人受益。
兩種抗體類藥物在醫藥市場上也獲得了極大發展。2011年，百時美施貴寶的CTLA-4抗體類藥物ipilimumab（商標名稱為Yervoy，易普利姆瑪）獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批准，主要用於晚期惡性黑色素瘤的治療，在中國也已於2013年獲得臨床試驗批准，不過目前尚未上市。
而PD-1類抗體類藥物已有五個獲得美國FDA批准，其中患者耳熟能詳的默沙東K藥（Keytruda，可瑞達）和施貴寶O藥（Opdivo，歐狄沃）都於今年8-9月登陸中國市場，而且藥價明顯低於歐美市場。前者暫時獲批的適應症為黑色素瘤，後者為非小細胞肺癌，不過隨著臨床試驗數據的充實，很有可能還將有更多單抗類藥物進入中國，適應症也將隨之擴大。
此類藥物最有名的代言人便是美國前總統吉米·卡特，2015年8月，90歲的卡特證實罹患黑色素瘤並發生腦轉移，除了切除肝臟並對腦部進行放療外，他還接受了K藥注射，12月他發表聲明說，醫生在他做完最近一次腦部核磁共振成像掃描後，發現他大腦中的癌細胞已經消失。在繼續接受每隔三周一次的K藥治療後，到了2016年3月，卡特愉快地宣布，醫生認為他不再需要使用藥物治療，所以他停藥了——在此之後的2年多以來，卡特仍然繼續活躍在政壇。免疫療法對部分腫瘤的效果之顯著、副作用之低，從中可見一斑。
KEYTRUDA作為最成功的PD-1抗體之一，從上市之初就在創造奇蹟：除了治好了美國前總統卡特，還徹底改變了肺癌一線治療格局，一次獲批了15種腫瘤適應症。另外一款O藥，也獲批十多種腫瘤適應症。而其創新的聯合聯法更是讓這款藥幾成「神藥」。這款所謂的神藥，幾乎成為了抗癌的廣譜藥物，據了解，目前在美國，已有至少上百個臨床試驗，在上萬個不同的腫瘤患者中，開展普遍的試驗活動。試圖找到更多的適應症。
尋找癌症免疫拼圖缺失的部分
免疫系統可以遏制腫瘤，這並非新聞。早在100多年前，美國外科醫生威廉·科利(William Coley)就發現，一些在癌症手術後發生感染的患者存活的時間貌似更長，他因此推測，病原體在機體內激起的免疫反應或許對患者有利，所以他曾試圖用細菌刺激免疫系統來對抗腫瘤。
由於理論研究太過薄弱，癌症免疫療法長期一直被斥為一種過於簡單的假想。主流科學界對它嗤之以鼻，研究經費也在不斷減少，但一些免疫療法研究人員仍在繼續尋找癌症免疫這個拼圖中缺失的部分——一種可以阻止免疫系統識別和攻擊癌細胞的要素。
如果能找到這樣一個缺失的部分，它將從根本上改變我們對自身和疾病的科學理解，並可能為醫學帶來繼疫苗發明之後的又一次革命。對於每年數千萬被診斷出患有癌症的人來說，尋找癌症免疫之謎缺失部分的競賽生死攸關。
但是，儘管在黑暗中偶爾會有一絲微光，一代又一代的研究人員都以失敗告終。對於出身德克薩斯小城的艾利森來說，一切既是機緣，又是幾十年孜孜不倦的追求所得。
用艾利森自己的話來說，他與癌症的關係「非常私人」。10歲那年，當他握著媽媽的手、眼看她咽下最後一口氣的時候，他甚至不知道她得了什麼病、皮膚為什麼出現灼傷，後來他才知道，媽媽得的是淋巴癌，受放療影響因此皮膚脫落；在他十幾歲的時候，他又有一個舅舅患肺癌，雖然經受了痛苦的化療還是去世，另一個舅舅得了白血病，眼見兄妹們的遭遇，甚至選擇不做放化療，最終同樣去世。在他的內心深處，戰勝癌症永遠是他純科學研究的唯一潛在的結果。2005年，艾利森的哥哥在抗擊前列腺癌8年後去世，同年他也查出患有早期前列腺癌，不過由於他所發明的療法對於前列腺癌不敏感，他選擇了手術治療。
艾利森在入讀德州大學奧斯汀分校時，雖然以醫學預科身份註冊，但讀的是微生物學，他回憶說，「當醫生意味著你不能出錯，而做科研恰恰意味著出錯再正常不過，所以科研路線更適合我。」在研究生階段，他開始對免疫系統和當時剛剛發現的T細胞的功能感興趣，致力於發現細胞和分子的優雅機制如何在你的身體中搜尋「出了差錯的東西，並設法保護你而不是摧毀你，」他說。
「我真的很好奇這是如何起作用的，所以我基本上把我的整個職業生涯都花在了免疫學上，試圖弄明白是什麼在調控T細胞，什麼在激活它們，什麼在阻止它們，它們的分子機制是如何工作的。」
在20世紀80年代早期，他關注的是T細胞抗原受體，接著開創了對CD28的研究，CD28是一種共刺激分子，他稱之為免疫反應的「油門」。然後他的注意力轉向了另一種與CD28密切相關的分子，CTLA-4。
一些研究人員認為CTLA-4是另一種「油門」，但艾利森和他的研究團隊率先提出了「免疫檢查點抑制劑」這個概念，認為這種分子實際上起到了「剎車」的作用，它發出信號，告訴免疫系統停止部署數百萬細胞以抵抗感染或攻擊癌細胞的過程。而他的設想是，通過關閉免疫系統內置的防護措施之一，這種抑制劑可以讓T細胞（也就是系統的步兵）更有效地攻擊腫瘤。
1994年底，他的實驗室開發了一種抗CTLA-4的抗體，開始了第一次實驗，並在後來的實驗中治癒了患有癌症的小鼠。可以抑制小鼠腫瘤的生長，事實上，最開始的試驗裡，90%的患癌小鼠生存，他一度認為結果做得太漂亮，不敢相信這是真的。1996年在《科學》雜誌上發表了成果後，他開始尋找能開發人體用CTLA-4抗體的醫藥公司，但兩年間不斷碰壁，到最後，新澤西一家名叫Medarex的小型公司同意一試，2001年，ipilimumab進入了臨床試驗階段。ipilimumab是第一種能夠通過釋放免疫系統來提高轉移性黑色素瘤患者存活率的藥物，從而能夠識別並攻擊癌細胞。
在艾利森實驗室對準CTLA-4蛋白的同時，本庶佑和他的同事們在1992年於日本克隆了PD-1基因。與艾利森一樣，本庶佑也是在70年代去美國卡內基科學研究所做博士後研究期間，開始對免疫產生了濃厚的興趣，現在已經是免疫學領域的頂級學者，因此很多業內人士認為他拿諾貝爾獎是早晚的事情。不過最初，他的這一發現並沒有為腫瘤免疫帶來多少衝擊。
直到1999年8月，本庶佑意外發現，敲除PD-1的小鼠都發生了一些自身免疫疾病，這說明PD-1具有抑制免疫的功能，再到2005年，以動物模型證明PD-1抗體可以清除癌細胞。整個鏈條由此完整建立起來。
德島大學的岡崎隆夫(Taku Okazaki)當年是本庶佑實驗室的一名研究生。他說，與這位導師合作很艱難。僅僅模仿其他實驗室的工作是不可接受的，「你必須做非常有原創性的工作才可以，導師的要求非常苛刻。」但與此同時，在他眼中，本庶佑先生「善良、溫和、令人鼓舞」。
但將抗體製成藥物的過程並不容易。「所有人都認為通過免疫就能治療癌症是謊言，」本庶佑的研究搭檔、京都大學現任副校長湊長博(Nagahiro Minato)說。但研究人員努力向製藥廠商宣傳他們的發現。2006年，他們的研究進行了臨床試驗，新藥物Opdivo於2014年7月在日本獲得批准，隨後在美國和歐洲獲得批准。
湊長博說，本庶佑「對成名不感興趣。他只是認為他有義務做出有用的藥物。」
而本庶佑自己說，他的生活是「幸福的」。「我的這一生非常圓滿，我真希望如果還有來世，可以再一次這樣度過，」他說。
兩位諾獎得主從實驗室推向藥廠的抗體，目前已經在跨國藥企引爆研發熱潮。Clarivate Analytics統計顯示，到2022年，免疫治療領域的市場份額預計將達到340億美元，屆時，百時美施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda的銷售額預計也將超過100億美元。
與此同時，藥企還希望透過在不同地區進行的臨床試驗，擴大其抗體的適用症，據Evaluate Pharma統計，截止2017年4月，在全球範圍內有765項臨床試驗是關於PD-1/ L1單抗與其他藥物聯合療法研究的，較2015年11月的215項試驗出現了爆發性的增長。藥企希望這些抑制劑不僅可用於非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤和腎癌，還將在如乳腺癌、胃癌、腸癌、食管癌等癌症方面發揮作用。
值得一提的是，現在，國內的多家藥企，包括君實、恆瑞、嘉和生物、百濟神州等也都在追趕中，一些已進入臨床試驗階段。
最早推動PD1從理論到實踐的華人陳列平憾失諾獎
對於2018年的諾貝爾生物醫學獎，雖然人們公認本庶佐和艾利森得獎都屬實至名歸，但也並非沒有遺憾，比如本庶佑的論文合作者戈登·弗裡曼(Gordon J. Freeman)和克萊弗·伍德(Clive Wood)。另外呼聲極高的還包括了著名華人學者陳列平。
1999年，當時在美國梅奧醫學中心工作的陳列平獨立發現了B7-H1（也就是現在為人所熟知的PD-L1），並發現了其抗腫瘤活性，不過他沒有意識到這個分子是PD-1配體，對它的作用機制闡述有所欠缺。2002 年，陳列平發表文章稱，B7-H1 抗體可用於免疫治療。2006 年，陳列平發起組織了首個使用抗體阻斷PD-1/PD-L1通路的臨床試驗。因此，現為哈佛大學腫瘤中心免疫學部主任的陳列平教授在把PD-1抗體從理論推到實踐方面，做出了極大的貢獻。
腫瘤免疫學仍然處在研究的初期階段，無論是陳列平課題組，還是傑庶佑、艾利森的小組，也仍在繼續探索中。
傑庶佑除了PD-1方面的傑出貢獻，其「活化誘導胞苷脫氨酶（AID）」的免疫學研究同樣堪稱諾獎級發現，有望在關於腫瘤發生和轉移的研究和臨床應用中發揮重大作用。
而艾利森現在與他的妻子帕德瑪妮·夏爾馬(Padmanee Sharma)共同領導著MD安德森腫瘤醫院的免疫中心。夏爾馬同樣是一位在免疫學中獲獎無數的學者。她發現一種叫ICOS的T細胞共刺激分子能夠促進T細胞更有效地攻擊腫瘤細胞。在取得了這個發現後，她把當時還只是她同事的艾利森叫了過來，艾利森震驚不已：「我真不敢相信當初我們居然沒注意到這一點。」接著他脫口而出：「我愛你！」兩人裝作什麼事情都沒有發生——但如此微妙的一刻畢竟發生了。他們於2014年舉行了小型婚禮。現在，夏爾馬開著一輛特斯拉，車牌號是「ICOS」，而艾利森的保時捷車牌號是「CTLA-4」，代表他們各自的成就。
艾利森說，有時候他半夜睡不著，會想著：「接受Yervoy一次治療的黑色素瘤患者中，約有22%在10年後仍能存活。我們得提高這個數字，而且我們必須在更多種類的癌症上實現這一點。」而兩人共同的看法是，在未來10年，免疫療法將成為許多腫瘤治療的基石。
腫瘤治療的拼圖，或許即將完成，而這將延長無數腫瘤晚期患者的生命，改善他們的生活質量。
至少莎倫·貝爾文是這樣希望的，患癌14年後，現在的她是妻子、母親，還是一位健身教練。
附錄
PD1進入中國，定價全球最低
2018年7月20日，中國國家藥監局正式批准PD-1抗體KEYTRUDA（商品名可瑞達，俗稱K藥）上市。不過中國只批准了100mg/4ml的規格，沒有50mg的規格。9月19號，K藥中國區售價和患者援助政策公布，零售價為17918RMB/100mg，此前在美國Keytruda售價為： 100mg/4ml：4800美金（33000RMB），而在香港Keytruda售價為： 100mg/4ml：30000港幣（26200RMB），Keytruda在國內的售價只有美國的54%，香港的68%，堪稱全球最低價格。
同時中國初級衛生保健基金會為了降低低收入和低保患者的負擔，公布了Keytruda針對惡黑患者的慈善贈藥方案（項目網站：http://smzy.ilvzhou.com）：低保患者在其贈藥政策中，基本可以免費使用；Keytruda在中國，是全球最低的價格+五折的贈藥方案，能夠讓更多癌症患者享受免疫治療的獲益，同時也加劇了後來者，比如O藥及國內其他品牌的PD1藥物的價格竟爭。而這對於中國患者來說，是一個真正的春天。
據最新數據，中國患者在北京、上海、寧夏等26個省市近百家藥房均可憑醫生處方購到PD1。需要特別提醒中國患者注意的是，因為PD1在中國屬於新型藥物，即便是在美國與日本這樣的國家，有經驗的PD1醫生仍然很少，所以，在國內使用PD1藥物，必需在醫生指導下進行，購買持有醫生開具的處方，方可購買及治療。同時也要密切注意PD1產生的各種不良後遺症：比如免疫性腸炎、間質性肺炎等數十種副作用，這些副作用如若處理不好，將會導致嚴重的後果。
版權聲明：本文僅發布於鳳凰網大風號，禁止轉載！