原創 華山感染
本期導讀
環球旅行，這是很多人最美好的心願。一處美景，可能是一些人的美夢，也可能是某些人的夢魘。本期主角阿蔡，「天使之城」洛杉磯歸來，他又發生了什麼？
01
阿蔡陪產洛杉磯
說到洛杉磯，這個位於加州西南部的美國第二大城市，同時也作為美國西部最大的城市，擁有陽光、海灘、好萊塢云云，是眾人口中的「天使之城」，也引眾人神往。
註：圖片來源於網絡
來自江蘇鎮江的阿蔡，年輕有為，好事連連，2018年他就要升級為奶爸，他的愛人在洛杉磯待產。2018年3月份，阿蔡懷著異常激動的心情前往洛杉磯陪產。孩子順利降生，阿蔡別提多高興。忙前忙後，一面照顧妻子，一面照顧孩子，從孩子出生後兩三個月，阿蔡每晚基本都像「值夜班」，休息不到5小時，衝奶粉、換尿布、哄娃，奶爸味十足。
2018年6月，結束了陪產之旅的阿蔡回到江蘇鎮江，開啟自己人生新階段的奮鬥。可惱人的是，身體出了小狀況。6月25日起，阿蔡漸漸出現發熱、咳嗽等症狀，體溫最高達39.0℃，發熱無規律，食慾出現明顯下降，自行口服布洛芬退熱，但無明顯的效果。阿蔡不得已去了當地診所，診所給予輸液治療，但症狀依然未見好轉。
註：圖片來源於網絡
02
阿蔡無奈，求醫華山
自從兒子降生，阿蔡自覺責任重大，越發覺得自己不能倒下，想要快點治好病。7月5日阿蔡就住進當地醫院，住院後查胸部CT：兩肺多發斑片影、左肺下葉小孔洞形成，考慮感染性病變，縱膈多髮結節樣腫大淋巴結，左側胸腔少許積液，脂肪肝，當地醫生考慮「社區獲得性肺炎」，先後予以「頭孢美唑、左氧氟沙星、多西環素、頭孢噻利」抗感染治療，阿蔡體溫下降，症狀明顯改善，於7月19日出院，院外繼續口服「左氧氟沙星、頭孢克肟」鞏固抗感染治療6天，未見明顯不適。
本以為是個普通的肺炎已經治好，但疾病卻沒有打算就此放過阿蔡。7月31日早晨，阿蔡開始出現持續性頭痛，以頭頂部明顯，為搏動性疼痛，當晚體溫即升到39.5℃，伴盜汗、全身乏力、食慾差，無明顯畏寒、寒戰，無噁心、嘔吐，無皮疹，無四肢麻木等不適。
註：圖片來源於網絡
8月1日，阿蔡再次來到當地醫院就診，複查胸部CT：兩肺感染性病變，較前吸收，縱膈多髮結節樣腫大淋巴結，脂肪肝，血常規及頭顱CT未見明顯異常。在此期間，蔡先生間斷口服「布洛芬及散利痛」對症治療，但仍然反覆發熱、頭痛，一日兩次發熱高峰，並漸出現噁心，無嘔吐，症狀逐漸加重，當地醫院雖予以靜脈輸液治療，但阿蔡依然經受著持續頭痛的折磨，尤其當體溫升高的時候。
當地醫生無法，建議阿蔡：你要麼去上海華山醫院感染科看看吧，他們可能有辦法！8月11日，頭痛欲裂的阿蔡懷揣著希望先到我院急診就診，查血鉀3.2mmol/L，胸部CT平掃：左肺下葉散在炎症（圖1），尿常規、血常規、肝腎功能、血糖、血酮體、DIC、降鈣素原、心肌標誌物等未見異常，頭顱CT平掃未見異常，急診經驗性予以左氧氟沙星0.5g ivgtt qd、頭孢曲松2.0g ivgtt bid抗感染、甘露醇125ml ivgtt qd降顱壓、氨溴索150mg ivgtt qd 化痰治療。
圖1 胸CT平掃：左肺下葉散在炎症（2018年8月11日）
然而上述治療方案療效依然不理想，阿蔡仍反覆發熱、頭痛，最高體溫39.2℃，伴畏寒、噁心，食慾較差，無視物模糊，無聽力下降，自覺間斷出現雙手麻木，可自行緩解。我科當時正在急診任大組長的王新宇教授查房，考慮到阿蔡反覆發熱、頭痛，請急診科醫生先做腰椎穿刺術。8月13日急診科醫生腰穿結果見：腦脊液壓力＞300mmH20，微混微黃色，白細胞695×10^6/L，單核細胞86%，紅細胞14×10^6/L，糖1.2mmol/L，蛋白2071mg/L，氯 115mmol/L，結果提示阿蔡可能存在「中樞神經系統感染」，同時合併肺部感染，但是究竟是什麼病原感染，尚且不知。治療方案調整為頭孢曲松2.0g ivgtt q12h、甘露醇250ml ivgtt q8h。
8月14日，阿蔡複查血常規、肝腎功能、電解質未見異常，腦脊液抗酸染色塗片陰性、血乳膠凝集試驗及腦脊液乳膠凝集試驗陰性，腦脊液T-SPOT. TB陽性（A孔10，B孔12），血T-SPOT. TB陰性，強大的細菌室血培養（8月11日）報陽：革蘭陽性球菌。阿蔡自覺近2-3日每日體溫高峰達3次，較前增多，頭痛無明顯改善，食慾仍差。由於病原尚不明確、治療效果不佳，為進一步診治，阿蔡收入了我科病房。
可能是阿蔡被疾病折磨的痛苦面容，也可能阿蔡久未查明病因的絕望神情，讓小編對坐在輪椅、蓋著薄被、被家人推入感染科的阿蔡依然記憶猶新。
註：圖片來源於網絡
03
預言成真，「真兇」浮現
收入感染科後，阿蔡再次接受了關於他個人病情的全面「盤問」。「2018年3月26日前往美國洛杉磯居住至2018年6月20日回國」，「近2-3月由於陪產夜間睡眠時間＜5小時」，「在洛杉磯居住期間曾自己種植『蔥』，接觸泥土」，這些簡單的旅美史，對一般人來說並無特別，但對華山感染的每一位醫生來說，意義重大，這一些線索立馬讓接診他的陳明泉教授「嗅」到了一絲不尋常，他有了懷疑對象，但仍需要病原學依據確認。
附
入我科後其他檢查結果
體格檢查
體溫：38.7℃，脈搏：112次/分，呼吸：20次/分，血壓：110/74mmHg，MEWS：5分，身高(cm)：179，體重(kg)：83
神志清楚，急性面容，回答切題，自動體位，查體合作，扶入病房；全身皮膚黏膜未見異常，未見皮下出血點，未見皮疹，頸部及腋下等淺表淋巴結無腫大。雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，外耳道無異常分泌物，無乳突壓痛。兩側副鼻竇區無壓痛，口唇無紫紺。頸項稍抵抗，無頸靜脈怒張；雙肺呼吸音清晰，左肺偶可聞及少量哮鳴音，餘未聞及幹、溼性囉音。心率112次/分，律齊；腹平、軟，全腹無壓痛，無肌緊張及反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝腎臟無叩擊痛，腸鳴音3次/分。雙下肢無水腫。肌力正常，肌張力正常，生理反射正常，病理反射未引出。克氏徵、布氏徵（-）。
輔助檢查
血常規：白細胞 4.15×10^9/L，血紅蛋白 141g/L，血小板 199×10^9/L；
尿常規、糞常規均正常；糞隱血陰性；嘔吐物隱血+；
生化：谷丙轉氨酶 78U/L，穀草轉氨酶 23U/L，白蛋白 43g/L，肌酐 76μmol/L；
炎症指標：CRP 1.26 mg/L，血沉 4 mm/h，鐵蛋白 788.40 ng/mL；降鈣素原正常；
血T-SPOT. TB陰性；
CMV DNA陰性，EBV DNA(全血)：1.67×10^3拷貝/ml；
血糖正常，凝血功能正常；
血尿免疫固定電泳均未發現單克隆蛋白；腫瘤指標均正常；
自身抗體：抗核抗體、ENA抗體譜、抗心磷脂抗體、抗中性粒抗體均陰性；HLA-B27陰性；C3、C4陰性；免疫球蛋白G、免疫球蛋白M和免疫球蛋白A、免疫球蛋白G4均正常；
甲狀腺功能正常。
B超：脂肪肝。膽囊、胰腺、脾臟、雙腎、膀胱未見明顯異常。雙側輸尿管未見明顯擴張。甲狀腺右葉濾泡結節，TI-RADS 2類。雙側甲狀旁腺未顯示。後腹膜大血管旁未見明顯異常腫大淋巴結。雙側頸部、腋下、鎖骨上、腹股溝未見明顯異常腫大淋巴結。
心超：結構診斷：靜息狀態下經胸超聲心動圖未見明顯異常；功能診斷：左心收縮功能正常 左心舒張功能正常。
頭顱MR增強：頭顱MRI增強未見明顯異常。
以上這一系列體格檢查、血液化驗及影像學檢查，基本可以判斷：阿蔡除了肺和顱內有問題，其他部位尚未見明顯問題。於是，阿蔡在病房一邊接受經驗性的抗感染、降顱壓治療，一邊等待著之前腦脊液送檢的一個重要檢查：二代測序的結果。這是我們尋找感染依據、追蹤病原真兇的一件有力武器。
陳明泉教授查房時和大家分析道：阿蔡，是一個青年男性，起病比較急，既往身體是健康的，有去美國西海岸城市「洛杉磯」陪妻子生產史，按照常規社區獲得性肺炎治療效果不好。他這個流行病學史啊，相當重要。對於我們遇到的每一個發熱待查，詳盡的「病史」才是破案的關鍵。美國西海岸，聽起來美得不得了，但是我們不要忘了它也是粗球孢子菌的地方流行區。奶爸陪產，睡不好覺吧，兩三個月下來免疫力就低下了，還自己在那兒種過蔥，接觸過泥土，粗球孢子菌就是藏在泥土裡的。他同時有肺部和中樞的感染病灶，我們一定要想到是不是球孢子菌從呼吸道進入首先引起肺部感染，然後播散到中樞呢？我們看看病原學的反饋，爭取早點拿到病原學依據！
粗球孢子菌感染在國內多為輸入性病例。因其在國內少見且常規診斷不易，當地醫院在第一時間內想不到這類真菌感染的可能也在情理之中。我科多年累積的診療經驗，使每個醫生一聽到「美國加州」、「西海岸」、「墨西哥」地名，都會條件反射般地問自己：患者有沒有粗球孢子菌感染？
三天後，二代測序結果出來了，證實了陳教授的推測：連續兩次腦脊液送檢二代測序見粗球孢子菌（圖2），同時細菌室報腦脊液真菌培養陽性（圖3）。真神氣也！小編向陳教授投去敬仰膜拜的目光，爭取努力修煉成能像教授一樣犀利的「小神探」！
圖2 腦脊液送檢二代測序結果
圖3 腦脊液真菌培養陽性，紅色箭頭所示
最後的最後，一場源於洛杉磯的真菌感染在我科得以偵破真兇，導致阿蔡發熱、咳嗽以及頭痛的「元兇」不日內被緝拿歸案，病情真相大白——播散性粗球孢子菌感染（肺、腦膜）。
04
堅持不懈，治療漫漫
診斷明確後，治療方案明晰。陳教授和時任主治醫師的於潔醫生討論後，決定給阿蔡使用伊曲康唑治療，負荷劑量為靜滴200mg q12h×2天，後續予以靜滴200mg qd治療。加用伊曲康唑後阿蔡仍體溫高，且腦脊液壓力依然明顯升高，便加用小劑量激素地塞米松抗炎，後體溫降至正常（圖4），頭痛也明顯好轉。阿蔡終於可以輕鬆地想念他的妻子和出生不久的孩子了。相對普通細菌感染而言，粗球孢子菌的治療療程相對較長，至少半年，顱內感染者時間更長，免疫低下者，甚至終身。搞清了病因，阿蔡在病情穩定的情況下，回當地醫院繼續抗真菌治療。於潔醫師也密切關注著阿蔡的情況，安排阿蔡定期回到華山複查，把控治療方案。至2019年3月20日，阿蔡腦脊液較前明顯改善（表1）（有多少次結果，阿蔡就做了多少次腰穿，實屬不易），治療方案將靜滴改為口服：伊曲康唑口服液200mg po q12h，強的松 5mg bid 治療，阿蔡病情穩定，在我科繼續隨訪。
圖4 患者每日最高體溫與用藥關係圖
表1 患者腦脊液常規及生化
05
無獨有偶，有喜有悲
其實阿蔡並不是我科見到的第一例粗球孢子菌感染病人。早在2014年《翁心華疑難感染病和發熱病例》一書中就有收錄一個類似的病例，我們且稱患者為阿富。
阿富是個42歲的青壯年。2014年1月份，他在墨西哥打工期間無誘因出現發熱、咳嗽，刺激性乾咳為主，偶有少量白色粘痰，未量體溫，持續一個月，未正規治療。後咳嗽加重，活動後氣喘，3月6日回國後在江蘇某醫院治療，當時考慮「肺癌，呼吸道感染」。因阿富頸部有腫塊，又做了頸部腫塊活檢，發現腫塊內部為膿性壞死物，未見異形細胞。3月13日在上海某醫院做PET/CT，阿富被報告嚇暈了：右肺門、縱膈、雙側頸部多發腫大淋巴結，FDG攝取增高；全身多發骨FDG攝取增高灶；考慮惡性腫瘤，淋巴瘤多系統浸潤可能性大，胸腺癌伴多發轉移不除外。外院一番抗細菌治療、甚至抗結核治療均無效。3月25日阿富又至復旦大學附屬腫瘤醫院行右鎖骨上腫塊穿刺，病理：見炎性細胞、組織細胞、多核巨細胞及少量壞死，鏡下未見惡性依據。
被高度懷疑患惡性腫瘤的阿富不死心，抱著一線希望來到我科，希望我們推翻外院對他惡性腫瘤伴全身轉移的論斷。是腫瘤，還是感染？這是個難題。
巧合的是，阿富竟然也是陳教授和他的師弟鄭建銘醫生接診，他們詳細問了阿富病史，讓阿富做了支氣管鏡檢查，纖支鏡活檢病理診斷：肉芽腫性病變伴壞死性滲出（右主支氣管），另見孢子形態傾向粗球孢子菌病。結合阿富在墨西哥工作，屬於粗球孢子菌病的疫區，因此阿富診斷為播散性粗球孢子菌病。得知自己是感染了真菌，還有救，阿富喜極而泣。幸運的是，粗球孢子菌還沒在阿富的腦子裡「安營紮寨」，他的後續治療非常順利。
但並不是所有人都像他們那般幸運。就在今年年初，急診腦外科搶救室來了一位四十多歲的男性病人——阿峰，意識不清，渾身插滿了各種管子，病因未明。阿峰肺部有大片病灶，還伴有顱高壓，外院懷疑他是肺癌伴多發轉移。
當班的神經外科何醫生，在忙碌的間隙詳細問了阿峰的姐姐有關他的病情進展，姐姐回憶道：弟弟阿峰和弟妹一起開廣告公司，平時很忙，2019年7月兩人終於得空一起去美國加州自駕旅行2周，然而在回國3周後阿峰便出現了兩肺大片佔位，先懷疑是肺炎，但抗感染治療效果不好，當地醫院懷疑是肺癌，後續一直中藥調理。2019年10月份阿峰開始出現頭痛，2020年1月份阿峰頭痛愈發劇烈，檢查發現腦積水，於是在上海某醫院行腦室外引流以減輕顱壓，後來就基本處於昏迷狀態。
鑑於阿峰的情況，我院腦外科常規請感染科會診，時任醫幹的李醫生去到急診，了解病史、病情後高度懷疑患者為粗球孢子菌感染，建議立即將腦脊液送二代測序檢查、腦脊液細菌和真菌培養，同時對症處理。
3天後二代測序結果回報：粗球孢子菌。就在報告出來的當天，阿峰腦疝，呼吸心臟停止，搶救無效。
06
美洲殺手，粗球孢子
球孢子菌病是由雙相型真菌粗球孢子菌或波氏球孢子菌引起的。由於菌種形態學、表型特點和致病性十分相似，臨床上一般不加以細分。球孢子菌主要分布於加利福尼亞中部和南部、亞利桑那州的低洼沙漠、新墨西哥州東南部、德克薩斯州西部以及美國西南部、墨西哥、中美洲和南美等地區的土壤中（圖5）。
圖5 球孢子菌的流行地區
註：圖片來源於https://www.cdc.gov/nczved/divisions/dfbmd/diseases/coccidioidomycosis/
在土壤中，球孢子菌通常以菌絲型存在,形成有傳染性的關節孢子（圖6），哺乳動物感染後，關節孢子產生球形厚壁形成內含孢子的小球（圖7），當小球成熟破裂後，內生孢子可通過散布到周圍組織發展形成新的充滿孢子的小球。目前球孢子菌的感染大多通過吸入關節孢子而引發。
圖6 球孢子菌（關節孢子）
註：圖片來源於https://www.cdc.gov/nczved/divisions/dfbmd/diseases/coccidioidomycosis/
圖7 球孢子菌（小球）
註：圖片來源於https://www.cdc.gov/nczved/divisions/dfbmd/diseases/coccidioidomycosis/
球孢子菌病偶爾會從最初的肺部病變擴散到身體的其他部位，約佔確診球孢子菌病的4.7%，佔所有呼吸道接觸球孢子菌屬者的0.2%。有肺外感染風險的患者包括非洲或菲律賓血統的患者和免疫抑制的患者。
肺外播散通常是機體血源性播散的結果。有些感染可能是由球孢子菌通過肺部靜脈引流直接進入血液。然而，肺門淋巴結病是球孢子菌病性肺炎的一個常見特徵，在肺外病變發展之前，球孢子菌會累及氣管旁甚至鎖骨上淋巴結。淋巴結受累表明，一些播散性感染是由淋巴引流引起的，最終進入下腔靜脈的共同淋巴管以及從下腔靜脈到身體其他部位。
常見的球孢子菌肺外感染包括：皮膚和軟組織感染、骨關節感染、脊椎感染、腦膜或脊膜感染等，其他的包括內分泌腺體、眼睛、肝臟、腎臟、生殖器、前列腺、腹腔及縱隔感染等也有報導。
球孢子菌腦膜炎最常見症狀為持續性頭痛，約見於75%患者。球孢子菌肺炎患者，出現持續性頭痛、進行性惡化的頭痛、頭痛劇烈伴有噁心嘔吐，伴有視物模糊或精神狀態改變等症狀時，更提示腦膜炎累及可能。50%患者頭顱MRI增強檢查能發現異常，包括腦積水、基底節腦膜強化、基底節血管炎性梗塞，甚至發現膿腫等。
以下是為醫學人士準備的「早餐」，非醫學朋友可拉至最後觀看我科男神女神精彩解讀～
病例解讀，專業必備
本病例患者腦脊液細胞計數不超過1000×10^6/L，淋巴細胞升高為主，腦脊液中嗜酸性粒細胞升高有診斷價值。患者有美國西海岸暴露史，且腦脊液中嗜酸性粒細胞升高，需首先考慮球孢子菌腦膜炎。從腦脊液或其他中樞標本中分離到球孢子菌能確診球孢子菌腦膜炎，更多的是通過腦脊液中球孢子菌抗體陽性做出疑似診斷。因此，新診斷為球孢子菌感染的患者，若患者有持續性或逐漸加重的頭痛、或出現精神症狀、不能解釋的噁心或嘔吐或新發局灶性神經系統功能受損時，建議在進行中樞神經系統影像學檢查後，後續行腰穿進行腦脊液檢查。
尤其應該注意將肺部粗球孢子菌感染與肺部腫瘤相鑑別，無依據，無確診。
根據2016年IDSA治療指南，球孢子菌腦膜炎抗真菌治療方案：
初始治療：
1）腎功能正常時，輕症患者可以口服氟康唑400mg qd；重症患者建議氟康唑800~1200mg/d。不能口服患者，建議靜脈使用。
2）如果不能耐受氟康唑治療，可以選用口服伊曲康唑200mg每天2~4次。伊曲康唑口服製劑吸收會受飲食及酸鹼度影響，故理論上建議予以脂肪餐或酸性環境利於藥物吸收。（本例患者為了消除伊曲康唑口服吸收不佳因素，予以靜脈伊曲康唑治療。）
3）妊娠前3月感染者，因三唑類藥物影響胎兒骨發育，可以鞘注兩性黴素B脫氧膽酸鹽。
4）對於球孢子菌腦膜炎患者，推薦終生服用三唑類藥物治療。
5）氟康唑治療效果不佳的患者，建議選用其他三唑類藥物口服治療，或開始鞘注兩性黴素B治療。
6）診斷時顱內壓增高的患者，推薦反覆進行腰穿治療；且因為球孢子菌腦膜炎患者顱內壓增高較難糾正，建議早期進行頭顱MRI檢查，並請神經外科會診，協助診治。
糖皮質激素是否使用尚無強烈證據推薦，但很多文章證實有血管炎性梗塞病變時，可以使用糖皮質激素，有文獻推薦劑量為地塞米松20mg/d×7天，後可每兩天減量4mg。對於意識障礙、顱神經損害等表現，糖皮質激素的使用仍具有爭議性。
07
男神and女神說
看完了這個病例，大家是不是尚存很多疑問？讓我們來看看感染科的臨床男神、女神是怎麼說的吧！
陳明泉
復旦大學附屬華山醫院感染科主任醫師，教授、博士生導師
復旦大學附屬華山醫院急診科主任
於潔
復旦大學附屬華山醫院感染科主治醫師，感染病學博士
參考文獻：
1. Nguyen C, Barker B, Hoover S, et al. Recent advances in our understanding of the environmental, epidemiological, immunological, and clinical dimensions of coccidioidomycosis. Clinical microbiology reviews. 2013;26(3):505-25.
2.Aronson N , Herwaldt B L , Libman M , et al. Diagnosis and Treatment of Leishmaniasis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH) [J]. Clinical Infectious Diseases, 2016, 63(12):1539-1557.
3. Johnson RH, Einstein HE. Coccidioidal meningitis[J]. Clin Infect Dis,2016,42: 103–107.
4. Williams P L , Johnson R , Pappagianis D , et al. Vasculitic and Encephalitic Complications Associated with Coccidioides immitis Infection of the Central Nervous System in Humans: Report of 10 Cases and Review[J]. Clinical Infectious Diseases, 1992, 14(3):673-682.
5. Kassis C , Zaidi S , Kuberski T , et al. Role of Coccidioides Antigen Testing in the Cerebrospinal Fluid for the Diagnosis of Coccidioidal Meningitis[J]. Clinical Infectious Diseases, 2015, 61(10):1521-1526.
6. Bercovitch R S , Catanzaro A , Schwartz B S , et al. Coccidioidomycosis During Pregnancy: A Review and Recommendations for Management[J]. Clinical Infectious Diseases, 2011, 53(4):363-368.
7. Johnson R , Ho J , Fowler P , et al. Coccidioidal Meningitis: A Review on Diagnosis, Treatment, and Management of Complications[J]. Current Neurology and Neuroscience Reports, 2018, 18(4):19.
END
編選自《翁心華疑難感染病和發熱病例2019》
病例原作者｜於潔 張舒 陳明泉
病例編寫：顧雨薇 李發紅
圖文編輯｜顧雨薇
拍攝｜顧雨薇 劉璐 謝亦然 艾靜文
視頻剪輯｜張琪然
統籌｜李發紅
審核｜於潔 鄭建銘 陳明泉
閱讀原文