科學家揭露男子不育的生物性關鍵原因

2020-12-06 快科技

鳳凰科技訊 北京時間3月6日消息據科學日報報導,研究人員距離揭開對人類繁殖至關重要的事件——精子的創造——所涉及的一系列複雜過程又更近了一步。根據發表在期刊《基因與發育》上的一項最新研究,美國賓夕法尼亞大學的研究人員描述了酶是如何通過與多達24個基因的相互作用,通過產生一系列對精子發育至關重要的RNA分子來保護生殖細胞系的完整性的細節。

這種酶很可能是導致男性不育的變異來源

研究中所提到的這種酶——RNA解旋酶MOV10L1很可能是導致男性不育的變異來源,在未來它或可能成為可逆的男性避孕的目標。這項研究是由賓夕法尼亞大學獸醫醫學學院發展生物學教授傑瑞米•王(Jeremy Wang)和病理學和實驗室醫學教授澤西莫斯•莫雷拉託斯(Zissimos Mourelatos)合作進行的。主要合作作者還包括賓夕法尼亞大學醫學院的阿納斯塔西奧斯•沃拉卡斯(Anastassios Vourekas)和馬諾利斯•馬拉卡吉斯(Manolis Maragkakis),賓夕法尼亞獸醫學院的付其(Qi Fu)和中國南京醫科大學的鄭可( Ke Zheng )。其它合作作者包括賓夕法尼亞大學醫學院的帕納吉奧蒂斯•艾萊克(Panagiotis Alexiou)、南京醫科大學的馬晶(Jing Ma)和歐洲分子生物實驗室的拉梅什•皮萊(Ramesh S. Pillai)。

基於之前的研究,研究小組了解到產生一系列名為Piwi相互作用RNAs(簡稱piRNAs)的小RNA分子,MOV10L1必不可少。piRNAs對於男性生殖系的發育至關重要。

王和莫雷拉託斯想要知道MOV10L1產生piRNAs的機制的更多細節。因為MOV10L1是一種解旋酶,也就是可以分解RNA分子的酶,因此研究人員先進行了名為紫外交聯免疫沉澱結合高通量測序(HITS-CLIP)的篩檢試驗,對MOV10L1結合的RNA轉錄進行分類,同時調查正常成年老鼠的睪丸。研究人員發現幾乎所有MOV10L1結合的RNA都是piRNAs的前體細胞。「這暗示了MOV10L1結合的分子非常具體。它幾乎只與這類型的RNA先驅者發生相互作用。」

通過密切調查MOV10L1結合RNA的區域,研究人員發現了一種核甘酸偏向性:結合的RNA轉錄富含大量的鳥嘌呤(G)。這項發現導致研究人員不禁猜測這種酶會選擇與那些轉錄成G-四鏈體(G4s)的RNA結合。G4s是非常穩定的四鏈螺旋結構,RNA分子彼此堆疊形成很難破裂的相互連接的Gs。

賓夕法尼亞科研小組還注意到G4s和其它RNA二級結構在成熟piRNAs末端佔支配地位,這一樣式也出現在人類、猴子、老鼠和耗子的基因組裡。這一特徵在不同物種中保留下來提供了強烈的證據表明它在有機體內piRNAs的處理中起著至關重要的作用。

這一發現導致研究人員提出一個假設:由於非常穩定難以分離,這些G4結構相當於一個「路障」,MOV10L1和伴隨它的蛋白質會在長RNA轉錄的處理過程中停頓下來。為了測試MOV10L1的解旋酶活性是否就是對piRNAs的處理,研究人員培養了一個酶的變異形式——在酶活性至關重要的一個區域裡的一個胺基酸發生了變化。在測試實驗中,他們發現雖然正常的酶可以解開RNA結構,但這種變異形式卻不能。正如他們所預期的,有這種變異MOV10L1的老鼠進行培育時,雄性老鼠是不育的,類似於那些缺少MOV10L1的老鼠。

「我們認為MOV10L1複雜體就像一輛汽車,沿著一條單鏈RNA前行,當它遇到G4二級結構時,這一複雜體無法前行,因此停止下來,這使得另一種酶可以插入這一位置並釋放部分轉錄進行額外處理。然後MOV10L1利用它的逆轉錄活性解開了G-四鏈體的結,將其拉直並溶解了這一結構。這個過程反覆發生。」王說道。「這一複雜體似乎將長鏈RNA遞交給核酸酶並發動了第一次插入,這對於piRNAs生物起源說來說至關重要。」 莫雷拉託斯說道。這些一段段的RNA產生了成熟的piRNAs。在精子產生過程中,piRNAs通過阻擋逆轉錄轉座子的效應保留了生殖細胞系的完整性,逆轉錄轉座子可能會引入破壞性變異。

王和莫雷拉託斯的實驗室都計劃繼續研究MOV10L1複雜體以揭開piRNAs產生過程中所涉及的更多步驟。莫雷拉託斯對piRNAs生物起源說與線粒體之間的關係非常感興趣,在線粒體裡RNA被處理,生物體會產生生存所需的大部分能量。「這導致我們不禁想要知道這其中是否存在我們還不了解的新陳代謝聯繫。」 莫雷拉託斯說道。

王和同事還想要尋找阻擋這一通道的方式。「如果我們阻止了MOV10L1和相關蛋白質之間的相互作用,我們或可以擾亂這一複雜體,」王說道。「如果你擾亂了它,你可能就擾亂了piRNAs的產生,那麼就會產生一個避孕的效果。」王表示現階段阻止piRNAs的產生可能阻止精子的形成,從而潛在的導致可逆的避孕。(編譯/嚴炎劉星)

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