來源：21世紀經濟報導
原標題：21深度丨九製藥巨頭何以聯合聲明「科學性第一」？史丹福大學免疫學博士解析國際疫苗研發路線
不能簡單判斷某種路線「最為有效」，因為有效性是看實驗結果數據。既然疫苗開發不一定都有效，多重路線同時開發、同時進行，是希望最終加大疫苗的成功率。
全球新冠確診病例數仍在快速攀升。美國約翰斯·霍普金斯大學9月17日發布的疫情統計數據顯示，全球累計新冠確診病例超過3000萬例。
疫情肆虐下，對新冠疫苗的冀望越來越大。目前，全球新冠疫苗研發進展如何？疫苗能否滿足大流行階段注射最大需求？特殊人群如嬰幼兒等能否注射？史丹福大學免疫學博士黃璜近日接受21世紀經濟報導記者採訪，就這些普遍關心的疫苗問題談了自己的看法。
21記者梳理多方資料發現，從全球一眾大型醫藥巨頭如輝瑞、莫德納、強生、阿斯利康，高校如牛津大學，到各國政府等，積極推動新冠疫苗前進，呈現校企合作、多國合作狀態。
儘管跟疫情賽跑，但安全性和有效性才是疫苗能否成功上市的衡量標準。阿斯利康於9月8日宣布，由於受試者出現不良反應，暫停所有第三階段臨床試驗。業內人士指出，暫停是常規流程，何時繼續取決於獨立委員會調查結果。同日，全球9家製藥巨頭髮表聯合聲明，聲稱堅持「科學性第一」。
可以預見的是，此輪新冠疫苗競賽，即使有勝利者經過監管部門批准上市，但疫苗的長期有效性將成為科研界的重要研究議題。
領跑巨頭解析，多國合作是趨勢
一款疫苗從誕生到批准，通常分為四個階段：臨床前、第一階段、第二階段、第三階段以及監管部門批准後的第四階段。
黃璜稱，嚴格意義上來說，第四階段臨床試驗也稱為上市後監督階段，目的是觀察藥物對更大人群的長期影響。在第四階段，醫生已可以向目標人群開注射處方。
從疫苗研發平均年限來看，研發到上市過程耗時長達10—15年。但隨著生物分子技術等進步，疫苗開發年限已逐漸縮短至5年，這次新冠疫苗的研發更是舉全球之力加速進行。
儘管全球超過100家藥企加入新冠疫苗研發的隊伍中，但進入研發後期（第三階段）的新冠疫苗企業，不超過10家。
世界衛生組織9月的最新數據顯示，包括阿斯利康（AstraZeneca）、康希諾（CanSino）、楊森製藥（Janssen）、科興控股（Sinovac）、國藥集團（Sinopharm）、莫德納（Moderna）和輝瑞（Pfizer）等都在前列，一共9家。
（圖片來源：世界衛生組織）
國內藥企包括康希諾（CanSino）、科興控股（Sinovac）、國藥集團（Sinopharm）三家，外國藥企則有美國輝瑞（Pfizer）、莫德納（Moderna）、強生（Johnson & Johnson），大型英瑞合資企業阿斯利康（AstraZeneca），以及德國的默克（Merck）、生物製藥新技術公司（BioNTech）。
但上述企業並非單獨對疫苗進行攻堅，例如像阿斯利康是跟牛津大學共同研發，莫德納跟美國過敏和傳染病研究所（NIAID）合作，而輝瑞則跟生物製藥新技術公司、復星醫藥在中國形成新冠疫苗戰略聯盟。
截至北京時間9月17日，上述研發新冠疫苗的美國藥企尚未有疫苗被FDA批准面市，但均已處於三期臨床實驗階段。
多種開發方式，並無某種特別有效之說
21記者統計發現，當前進入後期（第三階段）的幾種疫苗，主要為以下三類開發方式：
第一類是：滅活疫苗（Inactivated），例如，國藥集團中國生物北京生物製品研究所的製品為該類；這也是最為傳統、技術最為成熟的疫苗製備方法，即培養病毒，再用「殺死」的病毒注入體內。
第二類是：非複製性病毒載體（Non-replicating viral vector），像由中國工程院院士、軍事科學院軍事醫學研究院研究員陳薇團隊領銜研發的疫苗Ad5-nCoV就屬於這一類，阿斯利康也採取這一路線。是把沒有毒性的腺病毒作為載體，裝入蛋白基因，再注射到體內。
第三類是基於RNA的疫苗（RNA-based）。今年3月初，美國首家在人體進行疫苗一期實驗的生物製藥公司莫德納（Moderna），就是採用這一開發平臺，其候選疫苗為其mRNA-1273。
史丹福大學免疫學博士黃璜在接受21世紀經濟報導記者採訪時表示，這一路線本質是給人體注射編碼抗原的核酸（DNA/RNA），從而產生抗體。這種路線最快的原因是只要知道分子序列即可，「製備方便，容易大規模批量生產，並且成分相對簡單，相對安全。」
儘管研製方式眾多，但賓夕法尼亞大學醫學院兒科學教授、美國食品藥品監督管理局（FDA）疫苗諮詢小組成員保羅·奧菲特（Paul Offit）博士在接受媒體採訪時表示，堅決反對被問及像「目前正在開發的疫苗哪種最有可能成功」這類問題。
黃璜博士告訴21記者，不能簡單判斷某種路線最為有效，因為有效性是看實驗結果數據，既然疫苗開發不一定都有效，多重路線同時開發、同時進行，是希望最終加大疫苗的成功率。
從美國食品藥品監督管理局（FDA）來看，其在6月30日指南中明確表示，申請方需要提供安慰劑對照試驗數據，表明疫苗對COVID-19的有效性至少為50%，才能獲得授權使用。
黃璜指出，這一比例實際上已就疫情流行性這一特殊時期進行了調整，一般有效性比例需要60%-70%。
有效性是什麼意思？簡單而言，就是注射疫苗後對人體的保護程度如何。100%有效意味著打了疫苗後100%不會得病。但事實上，疫苗並不是完美的，這也是為什麼奧菲特博士建議，即使接種疫苗的患者也需要通過戴口罩、保持社交距離等來避免感染，並將其結果與接受安慰劑的人進行比較。
在高風險國家招募志願者，已提交兒童測試計劃
除了有效性之外，安全性是疫苗臨床實驗的又一重要目標之一。並且隨著臨床階段越往後，需要的志願者數量就越大。
第三階段臨床實驗目標之一就是評估更廣泛人群的疫苗安全性，因為某些罕見副作用可能不會在早期階段測試的較小對象組中出現。
因此，第三階段往往需要30000人參與，並且數月才能完成。證明該疫苗至少在1.5萬至2萬人中是安全的，並且至少在一定時間範圍內是有效的。完成第三階段試驗後，即可提交監管部門進入審批環節。
當前，一眾進入第三階段實驗的藥企均已進行志願者招募，並著重在高風險高感染率國家。
21記者從輝瑞官網看到，輝瑞在美國預計招募3萬名志願者，年齡在18-85歲之間，參與臨床2/3期研究，全球則有120個招募點。莫德納三期臨床實驗階段則在美國境內招募3萬名志願者。
強生三期臨床實驗則預計從美國及全球共180個點，招募6萬名18歲以上的健康成年人，這是目前為止測試新冠病毒疫苗的最大群體試驗。
據強生拉丁美洲醫療事務副總裁Josue Bacaltchuk透露，海外志願者招募會佔到1/3，主要包括巴西、哥倫比亞、墨西哥，以及智利、阿根廷和秘魯。當前從全球感染新冠人數總數前十的國家當中，南美洲佔據了一半，巴西、哥倫比亞、阿根廷、墨西哥和秘魯皆在其中。
（截至9月12日，數據來源：Worldometer）
黃璜告訴21記者，選擇感染率高的國家進行志願者招募是合理的，因為實驗數據的收集將會更迅速，有助於判斷疫苗的有效性。「高風險區域意味著普通人群具有較高的感染概率，容易在短時間內對比實驗組（注射了疫苗）和對照組（注射了安慰劑）的感染情況是否有差別。「如果在低風險國家做測試，可能2個月才收回20份數據，速度會慢很多。」
伴隨一眾疫苗第三階段臨床實驗的同時，兒童、孕婦、哺乳期婦女等特殊群體對新冠疫苗的測試也成為提上議程的話題。
已知的是，輝瑞和BioNTech正與FDA商討開始在兒童中測試COVID-19疫苗，預計將會在年齡較大的青少年群體中測試，然後到年齡較小的青少年，最後到兒童。
輝瑞疫苗臨床研發高級副總裁比爾·格魯伯（Bill Gruber）接受路透社採訪時透露，已經有跡象表明，與成年人相比，年輕人對疫苗的反應會更高，例如手臂酸痛和發燒。因此，正在向FDA提交安全性數據，並制定針對兒童的測試計劃。
美國知名傳染病專家、美國國立衛生研究院傳染病研究所所長福奇博士（Dr． Anthony Fauci）接受ABC採訪時表示了樂觀，他認為，如果過程正確，對兒童群體注射疫苗的測試可能會趕得上成人，「沒有理由不相信成人和兒童不能同時買到一種疫苗。」
黃璜告訴21記者，嬰幼兒群體、孕婦等特殊群體無論是在疫苗實驗，還是用藥實驗過程中，都有專門分群體測試的。此次疫情中，儘管有數據表明嬰幼兒感染症狀不那麼嚴重，但嬰幼兒免疫系統更加脆弱，一旦出現其他不良反應，可操控的餘地更小。
從9月9日美國公共衛生服務部（HHS）頒發關於新冠疫苗操作指南的一個細節可以看出：持牌藥劑師對3歲或3歲以上的人群進行COVID-19疫苗接種。這意味著，至少3歲以下兒童不在當前考量範圍內。
專家：單個藥企產量無法滿足所有需求
8月11日，俄羅斯總統普京宣布，俄羅斯衛生監管機構批准了全球首例新冠疫苗。這款疫苗的研發機構是加馬列亞流行病與微生物學國家研究中心（Gamaleya Institute），並將其命名為史普尼克V。史普尼克是1957年10月前蘇聯發射的第一顆進入行星軌道的人造衛星。據塔斯社報導，越南很快同意購買5000萬至1.5億劑。
由於該疫苗批准之前並未進行第三階段臨床實驗，曾被疫苗專家批評此舉冒險。按照最新消息，俄羅斯將在4萬名志願者上進行三期試驗。
葛蘭素史克疫苗部門副總裁、科學事務和公共衛生總監倫納德·弗裡蘭德（Leonard Friedland）博士在接受媒體採訪時提到，最好希望上述疫苗都能成功，畢竟，疫情「大流行」情況下，全球70億人都有接種的可能性，但是「沒有任何一家製造商，能夠為70億人提供足夠的劑量。」
確實如此。
21記者查閱發現，按照輝瑞公司最新進展顯示，假設臨床成功，輝瑞和BioNTech有望最早在2020年10月提交至監管部門審查，如果獲批，2020年底能提供多達1億劑，到2021年底提供約13億劑。
莫德納官方則表示，2021年開始公司有望每年提供約5億劑，最高可達10億劑。另一美國製藥巨頭強生此前曾表示，如果疫苗效果良好，到明年4月份預計可以生產6億至9億劑。
那麼，新冠疫苗價格如何呢？
現有公開消息顯示，數家企業公布的價格從幾美元到幾十美元不等。阿斯利康和牛津大學的疫苗價格披露為「幾美元」。莫德納疫苗價格小批量將在每劑32至37美元，高於輝瑞、BioNTech跟美國政府達成的每劑19.5美元價格。
黃璜指出，本身疫苗生產的成本取決於劑量（需求）。價格範圍主要跟政府是否資助、生產劑量多少等多個因素相關。這次新冠疫苗從普通民眾身上所賺取的利潤並不高。
這是因為早在3月，美國國會兩黨一致同意通過了《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》（簡稱CARES），這意味著只要在美國國內購買私人保險的民眾，無需擔心價格。因此，輝瑞、BioNTech公司公布的價格是與美國聯邦政府談判達成購買協議的價格。
毫無疑問，新冠疫苗面臨的是一個極為龐大的市場，前提是全球有70億人需要注射。按照精品投行Evercore ISI分析預測，新冠疫苗的總市場價值將達到1000億美元，稅後利潤將達到400億美元。
黃璜表示，這背後體現出藥企競賽的商業考量所在。儘管利潤不高，但只要被證明安全性和有效性兼具的疫苗首個批准上市後，將會迅速佔領市場，具有先發優勢。而第二款上市的疫苗，必須在例如有效性上證明高於第一款，或者產量更高等，才會成為優先選擇。
九巨頭聯合聲明科學性第一
就在9月8日，研發進展位居前列的阿斯利康宣布暫緩所有第三階段實驗，原因是有志願者出現「嚴重不良反應」。
阿斯利康公司官方表示，已按照人體試驗規定觸發「緊急暫停」指令，並將由第三方獨立機構審查目前已獲知的試驗數據，分析該名患者出現嚴重不良反應是否與新冠疫苗直接相關或無關。
美國國立衛生研究院所長弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）隨後9日在美國參議院聽證會上也表示，一旦獨立調查委員會證實不良反應是由疫苗引起的話，數百萬劑（疫苗）將「被丟棄」。有業內人士指出，委員會審查包括深入研究患者的病史、疾病發生的時間和生物學疫苗等。
這是否意味著該疫苗不夠安全呢？
黃璜告訴21記者，「暫停指令」是必須對外公布的，但患者具體情況因為隱私等原因可以不對外公布，這種暫緩也並非「史無前例」，在疫苗研製過程中和普通藥物研發中是經常發生的。
然而，就在9月7日，白宮新聞發布會上美國總統川普表示「某個特殊日子之前」疫苗應該可以大規模投放。與此同時，美國疾病控制與預防中心（CDC）則要求各州政府隨時做好投放、分發準備，這被認為是川普政府在釋放政治信號：大選之前要進行投放。
目前，進入EUA階段的藥企尚未出現，因此引發民眾擔心：是否會提前為了大選而投放？
黃璜指出，美國政府要求投放、CDC要求各州做好投放準備以及FDA是否批准，需要分別看待。
首先，CDC要求各州做好分發、投放，乃至建立冷藏儲存庫等措施是合理的，因為這本身需要一定時間準備，不可能一蹴而就。疫苗的運輸、存儲、投放等每一個環節，都有可能發生問題，早準備是正確的。事實上，已有疫苗在進行製備了，一旦三期臨床數據是被證明有效的話，這批製備的疫苗是可以隨時投放的。因此，相應的配套環節不可缺失。
其次，不得不提到FDA的一個機制：緊急授權使用（Emergency Use Authorization ），屬於在第三階段和上市後監督（第四階段）中間階段。讓可靠疫苗進入快速通道，允許在一部分需要人群中進行注射。
儘管該機制一般用於特殊大流行病爆發時期，屬於在大流行壓力下的一種特殊行為。但黃璜表示，這需要藥企完成或部分完成第三階段實驗，獲得一定量的實驗數據結果，證明疫苗有效性，才可進行下一步。即使FDA利用緊急授權批准疫苗上市，但該疫苗能持續多久有效，人體的免疫記憶能持續多久，都將是科研界持續關注的議題。
就在阿斯利康宣布暫停第三階段實驗的當天，阿斯利康、生物製藥新技術公司、葛蘭素史克、強生、默克、莫德納、輝瑞和賽諾菲等九家製藥企業的CEO發出聯合聲明，作出了致力于堅持科學過程完整性的統一承諾。
（輝瑞官網，聯合聲明截圖）
聲明如果用一句話概括，那就是：直到證明疫苗是安全、有效的，才會尋求政府對其開發疫苗的批准。
（作者：特約記者房珊珊 編輯：李豔霞）