Cell:科學家首次培養出人類精子和卵子細胞!

2020-11-27 生物谷

 

以色列和英國科學家培養人類的卵子和精子，材料來自一個人的皮膚細胞。這一研究的成功將給不育症的治療前進了一步，當然會面臨巨大的爭議和安全性審查。該研究12月24日在線發表在《細胞》上，科學家首先將皮膚細胞誘導成為誘導幹細胞 (iPS)，這種細胞可以分化為任何細胞，包括精子和卵子。

自2012年10月開始，京都大學分子生物學家 Katsuhiko Hayashi和幹細胞學家Mitinori Saitou等人體外培養出生殖原細胞後，就陸陸續續收到了許多夫妻的郵件，這些夫妻大多人到中年，仍然在為了一件事情焦急：要一個孩子。其中有一位英國的已經停經的婦女願意親自來到京都大學他的實驗室尋找幫助，她寫道：「這是我唯一的願望。」

回顧2012年的這篇論文，研究者當時以為只有發育生物學家才會對他的實驗結果感興趣。在體外條件下，利用小鼠的皮膚細胞創造可以發育成精子和卵子的原始生殖細胞（ PGCs ）。為了證明這些實驗室培養的原始生殖細胞與自然發育而成的原始生殖細胞類似，研究者利用它們生成了卵子，進而創造小鼠生命。（推薦閱讀：Stem cells： Egg engineers）

Hayashi教授當時表示，這個創造出來的小鼠生命僅僅是他研究的一個「副產品」，他的研究將意味著更多——利用不孕婦女的皮膚細胞為她們提供可受精的卵細胞。與此同時他還提出，男性的皮膚細胞也可以用來創造卵子，同樣，女性的皮膚細胞也可以生成精子。（事實上，研究結果發表後，許多同性戀發郵件給 Hayashi ，索要更多的信息。）

這種細胞起源於胚胎發育過程，個體成年後這種細胞可產生精子細胞和卵細胞。

過去人類細胞體外培養嘗試：成功率極低

幹細胞學家Saitou教授使用動物皮膚細胞誘導成幹細胞，使用胚胎幹細胞也能完成同樣的任務。儘管他的細胞不能繼續發育，但是Saito發現如果將這些細胞移植到小鼠睪丸內，這種細胞能分化成熟並產生有功能的精子，如果將這種細胞移植到小鼠卵巢內，這種細胞能分化成熟並產生有功能的卵子，這種精子和卵子能在體受精。在人類細胞的同樣嘗試也取得部分成功，也能體外培養出生殖原細胞，但是成功率非常低，難以進行更多研究。

首次實現完全體外培養成熟精子和卵子細胞

英國劍橋大學Azim Surani團隊和以色列魏茨曼科學研究所Jacob Hanna團隊合作開展的這一研究，率先實現完全體外培養出成熟精子和卵子細胞。

生物學家此次成功的關鍵是找到合適的起點。 體外培養人類細胞的一個主要障礙是：老鼠和人類胚胎幹細胞是根本不同的，小鼠胚胎幹細胞是「幼稚」——容易被誘導分化成任意路徑；而人類幹細胞是「成熟」的，他們的分化方式不能適應所有途徑。Hanna和他的研究小組隨後建立了一種方法來下調分化遺傳信號通路，由此構建出了一種新型的iPS細胞，他們將之命名為「原始細胞」（ na？ve cell）。這些原始細胞似乎讓iPS細胞更進一步恢復了青春，更接近於能夠真正分化為所有細胞類型的原始胚胎狀態。由於這些原始細胞與它們的小鼠對應物更加相似，Hanna和研究小組認為可以將它們誘導分化為原始生殖細胞。

Hanna教授和他的合作者在去年的一篇論文中就表示認識到了上述問題，他們在論文中寫道，通過改造細胞可以克服上述困難。

如他們此次發表的論文中所述：原始生殖細胞（Primordial germ cells，PGCs）在未進入生殖嵴之前，既可分化為精原細胞，又可分化為卵原細胞，這種分化是由其和不同的生殖嵴細胞的結合所決定的。而此次他們的研究構建了易於操控的試驗模型，用胚胎幹細胞成人類原始生殖細胞（PGCs）的物質hPGCLC（ hPGC-like cells），發現了SOX17基因是體外培養出成熟精子和卵子細胞的關鍵基因，CD38糖蛋白是添加在人類原始生殖細胞（hPGCLC）表面的marker（標記物質）。

研究者通過添加一種發紅光的螢光標記物（CD38糖蛋白）到原始生殖細胞的部分基因上，可以精確估量出重編程的原始生殖細胞數量，結果顯示效率非常之高——多達40%的細胞變為了原始生殖細胞；這一數量使得能夠進行簡單的分析。

科學家們還表示：原始生殖細胞還只是構建出人類精子和卵子的第一步。在實驗室能夠完成一連串事件，推動成體細胞通過胚胎幹細胞周期，變為精子或卵子之前，還面臨著許多的障礙。舉例來說，在這一過程的某個點，這些細胞必須學會一種特技：在它們變為有活力的生殖細胞之前要將它們的DNA分成兩半。

從研究者發表的文章提供的圖片可以看到，人類基因網絡完全不同於以往在小鼠中鑑別出的基因網絡，有可能會對未來的原始生殖細胞和其他早期胚胎細胞的研究造成重大影響。

小編點評：

科學家雖遺憾2012年沒有幫到那些寫信的絕經婦女，而這一研究為過早絕經的婦女受孕的可能強化了基礎；

生殖問題不僅僅是解決不育的問題，該技術也給人類的克隆提供了新的技術；

從基因角度看，精子和卵子沒有任何差異，完全可以用一個人獲得兩類生殖細胞；

科學家堅信：總有一天他們會克服障礙，提高接收化療或過早絕經的婦女受孕的可能性，並為同性結合繁衍後代帶來了可能。(生物谷Bioon.com)

Rudimentary egg and sperm cells made from stem cells

Derivation of novel human ground state naive pluripotent stem cells

Human DAZL，DAZ and BOULE genes modulate primordial germ-cell and haploid gamete formation

參考文獻

Offspring from Oocytes Derived from in Vitro Primordial Germ Cell–like Cells in Mice

文獻檢索：DOI： 10.1126/science.1226889

Reconstitution of female germ cell development in vitro is a key challenge in reproductive biology and medicine. We show here that female (XX) embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells in mice are induced into primordial germ cell–like cells (PGCLCs)， which， when aggregated with female gonadal somatic cells as reconstituted ovaries， undergo X-reactivation， imprint erasure， and cyst formation， and exhibit meiotic potential. Upon transplantation under mouse ovarian bursa， PGCLCs in the reconstituted ovaries mature into germinal vesicle-stage oocytes， which then contribute to fertile offspring after in vitro maturation and fertilization. Our culture system serves as a robust foundation for the investigation of key properties of female germ cells， including the acquisition of totipotency， and for the reconstitution of whole female germ cell development in vitro.

 

SOX17 Is a Critical Specifier of Human Primordial Germ Cell Fate

 文獻檢索：doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.013

Specification of primordial germ cells (PGCs) marks the beginning of the totipotent state. However， without a tractable experimental model， the mechanism of human PGC (hPGC) specification remains unclear. Here， we demonstrate specification of hPGC-like cells (hPGCLCs) from germline competent pluripotent stem cells. The characteristics of hPGCLCs are consistent with the embryonic hPGCs and a germline seminoma that share a CD38 cell-surface marker， which collectively defines likely progression of the early human germline. Remarkably， SOX17 is the key regulator of hPGC-like fate， whereas BLIMP1 represses endodermal and other somatic genes during specification of hPGCLCs. Notable mechanistic differences between mouse and human PGC specification could be attributed to their divergent embryonic development and pluripotent states， which might affect other early cell-fate decisions. We have established a foundation for future studies on resetting of the epigenome in hPGCLCs and hPGCs for totipotency and the transmission of genetic and epigenetic information.

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