史上最大全外顯子組測序!深扒2型糖尿病遺傳學細節

2020-11-30 健康界

2型糖尿病（T2DM）是以進行性胰島β細胞功能障礙和胰島素抵抗為特徵，由遺傳和環境因素共同引發的疾病，其中遺傳因素在T2DM發病中起重要作用。尋找疾病易感基因一直是糖尿病分子遺傳學領域的研究熱點，但相應遺傳變異的具體分布和功能至今撲朔迷離。近日，全球百餘名遺傳學研究人員對約4.5萬例T2DM-正常人群體進行了全外顯子組測序分析，結合全基因組關聯分析（GWAS），大數據顯示大量可影響疾病風險的外顯子遺傳變異，從而成功將罕見的DNA改變與T2DM聯繫了起來。

GWAS

GWAS發現的與疾病相關的單核苷酸多態性（SNP）部分多位於非編碼區，但對疾病遺傳表型起關鍵作用的往往是編碼區，而且GWAS發現的大部分SNPs為常見突變，難以涵蓋人類基因組中重要的低頻和罕見突變。對疾病有較強效應的變異通常在人群中的分布較少，並且這些罕見變異難以通過全基因子SNP晶片檢測到，因此GWAS的應用有一定的局限性。目前GWAS已經找出了數千個與T2DM性狀相關的基因座，但這些基因座相較於龐雜的T2DM相關基因不過是九牛一毛。

全外顯子組測序

全基因組外顯子測序技術是指利用目標序列捕獲技術將基因組的全部外顯子區域DNA捕獲後進行高通量測序的基因組分析方法。全基因組外顯子序列在人類基因組序列中所佔比例不足1%，卻包含了合成蛋白質所需的大部分遺傳信息，人類85%以上致病基因的突變都是由外顯子區域鹼基突變造成。由於全基因組外顯子測序技術對常見、罕見和低頻突變均具較高的靈敏度，能發現外顯子區域絕大部分疾病相關變異，而且僅需對約1%的基因組進行測序，因而成為了篩選2型糖尿病致病基因較有效的方法之一。

全外顯子組測序結果

研究人員收集並分析了來自5個不同種族（西班牙裔、歐裔、非裔美國、東亞及南亞人群）的20791例T2DM患者和24440例對照組的外顯子測序數據，完成了史上最大型的T2DM全外顯子組測序。他們發現有7個基因上的15個位點達到了全外顯子組差異效應的閾值，其中包括兩個未被過往GWAS發現報導的T2DM的關聯變異：SFI1(rs145181683,Arg724Trp)和MC4R (rs79783591, Ile269Asn)。

基因變異的集中關聯分析結果顯示，MC4R、PAM、SLC30A8和UBE2NL與T2DM顯著相關，其中UBE2NL為新發現的T2DM相關基因。同時，研究人員通過測序結果與文獻的對比分析，發現全外顯子組測序還可以預測基因失活與T2DM風險的關係。

 全外顯子組測序與GWAS結果的比較

研究人員將全外顯子組測序結果進一步與相同研究對象的GWAS結果對比，發現全外顯子組測序結果中有8個具有顯著意義的非同義突變位點同時也出現在GWAS分析結果中。而T2DM遺傳度解析發現，由全外顯子測序發現的T2D罕見變異信號可解釋25%的T2DM的遺傳度，遠超GWAS的1.96%解析度！

全外顯子測序對2型糖尿病基因突變的檢測分析具有重要意義，是較為簡便、高效的篩選複雜疾病易感基因的方法，可與GWAS互補，對2型糖尿病的遺傳診斷和治療具有重要意義。

參考文獻：

Jason Flannick,et al.Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls.Nature (2019) .

原標題：規模空前！史上最大全外顯子組測序！深扒2型糖尿病遺傳學細節

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