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華東師範大學程義雲課題組和四川大學李乙文課題組合作，設計和製備了一系列低分子量的陽離子聚多酚材料，通過篩選發現基於鄰苯二酚的聚合物結合siRNA能力最強，胞內遞送效率最高，基於這類聚多酚材料成功實現了小鼠慢性腸炎的基因治療。
小幹擾RNA（siRNAs）藥物能特異性地沉默細胞內的靶基因，在生物治療領域具有重要的應用前景。然而，siRNA是一類具有高親水性和大量負電荷的雙鏈RNA，在生物系統中不透膜，而且極不穩定。它們需要通過載體的幫助來屏蔽負電荷、穿過細胞膜並免於被RNA酶降解，實現高效的基因沉默。近年來，陽離子聚合物載體被廣泛應用於siRNA遞送，但常常受限於siRNA雙鏈相對剛性的結構和有限的結合位點，使陽離子聚合物難以有效地結合，轉染效率偏低。如果使用分子量大的或超支化或具有樹枝狀拓撲結構的聚合物來解決這個問題，在細胞遞送過程中又會引起不可避免的細胞毒性。因此，基於最小毒性的低分子量聚合物來開發有效的siRNA載體十分必要。
針對這一問題，華東師範大學程義雲課題組和四川大學李乙文課題組合作，首次提出了利用低分子量的陽離子聚多酚材料來實現對siRNA分子進行有效結合和成功遞送。作者認為低分子量聚賴氨酸上的多酚結構基元可以通過氫鍵和疏水相互作用等方式與siRNA分子進行有效的複合，並進一步形成穩定的陽離子納米顆粒，大大提升細胞內吞效應，在不同種類的細胞中均實現了高效的siRNA遞送，並顯示出優異的基因沉默效率和生物安全性（圖1）。
圖1
隨後作者設計並製備了一系列低分子量的陽離子聚多酚材料，系統探索了其結構與性能的基本關係，並成功篩選了其中的陽離子聚鄰苯二酚材料來作為候選載體進行後續動物實驗的評估。在小鼠慢性腸炎模型中，低分子量陽離子聚鄰苯二酚能夠有效地遞送靶向促炎酶PHD2的siRNA，結果發現諸如小鼠體重減輕，結腸縮短、腸道炎症等各種相關症狀均獲得了明顯的改善（圖2）。值得注意的是，雖然之前已經有大量的工作將聚鄰苯二酚化合物廣泛地用於細菌群體感應行為的調節，癌症的診斷與治療以及組織修復等領域，這個工作卻是首次將這類聚合物成功用於基因遞送，也再一次證明了聚多酚材料在生物醫學工程領域的應用前景。
圖2
綜上所述,該研究工作設計、篩選了低分子量陽離子聚多酚材料來實現對siRNA的有效胞內遞送。除了siRNA分子以外，陽離子聚鄰苯二酚載體在顯著提高其他類型核酸分子（如單鏈DNA寡核苷酸等）的胞內遞送效率方面同樣具有應用價值。此項工作得到了國家重點研發計劃，國家自然科學基金以及上海市科委的經費支持，近期以research article 的形式發表在CCS Chemistry，並在官網「Just Published」欄目上線。
文章詳情：
Natural Polyphenol Inspired Polycatechols for Efficient siRNA Delivery
Wanwan Shen , Ruojun Wang, Qianqian Fan , Xiao Gao , Hui Wang , Yang Shen , Yiwen Li * & Yiyun Cheng*
Cite this: CCS Chem. 2020, 2, 146–157
原文連結：https://doi.org/10.31635/ccschem.020.201900084
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原標題：《CCS Chemistry | 低分子量陽離子聚多酚，siRNA實現細胞內遞送的高效載體》
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