9 月 30 日，Nature Biotechnology 發表了一項重要研究成果，展示了一種能夠設計和製備 mRNA 藥物遞送載體的平臺技術，通過這個平臺，技術研究人員開發出一種新型脂質納米粒載體，可以用來遞送對抗癌症的 mRNA 疫苗。
mRNA 疫苗是一種基於信使 RNA 的新型疫苗，最近幾年，mRNA 疫苗吸引了國際上各大製藥公司的關注，並積極投入到 mRNA 疫苗用於細菌感染、病毒感染和腫瘤的治療研究。
完成這項研究的團隊陣容堪稱豪華。論文通訊作者是麻省理工學院科赫癌症綜合研究所的 Daniel Anderson 教授；而另一位論文重要作者 Robert Langer 教授，是麻省理工學院的 13 位學院教授之一，被谷歌學術列為歷史上被引用次數最多的七個人之一。
研究論文共同第一作者、瑞典卡羅林斯卡醫學院助理教授李林鮮，從博士期間便一直從事用於 RNA 遞送的脂質納米粒的設計和開發工作，其在 2017 年還被《麻省理工科技評論》評選為「35 歲以下科技創新 35 人」。
在接受 DeepTech 採訪時，李林鮮表示，「和其它 RNA 藥物的問題一樣，mRNA 疫苗最大的問題是，如何把 mRNA 有效地遞送到細胞內，完成抗原蛋白的翻譯製造，並引起足夠的抗原特異性反應。類似人體脂肪組織的脂質納米粒正在被開發作為 mRNA 疫苗的遞送載體，但是由於傳統脂質納米粒的開發過程進展緩慢，目前開發出來的有效遞送載體非常有限。」
（來源：Nature Biotechnology）
「我們開發了一個新的平臺技術，可以利用平行合成在短時間內合成大量的脂質納米粒庫，然後通過結合高通量篩選技術，我們快速篩選到合適的脂質納米粒作為 mRNA 疫苗的載體。」李林鮮說道。
李林鮮認為，這次發表的載體平臺技術，代表著 mRNA 載體技術最新一代的進展。mRNA 藥物可以說是生物製藥領域的下一個風口，也是各大製藥公司都正在積極布局的賽道。目前有超過二十個 mRNA 藥物在臨床研究階段，相信很快就會有一系列 mRNA 藥物上市。
抗腫瘤的 mRNA 疫苗
在新藥研發領域，針對目標蛋白的靶向療法已經成為主流，針對 DNA 突變的基因療法也正如火如荼，而作為基因和蛋白質之間橋梁的 mRNA，近年來正越來越受關注。
mRNA 是由 DNA 作為模板轉錄而來，攜帶有遺傳信息並指導蛋白質合成的一類單鏈核糖核酸。將 RNA 作為一種藥物，理論上具有諸多傳統藥物不具備的優勢：比如，mRNA 翻譯快速，起效更快，並且本身也有激活免疫反應的作用；同時，mRNA 藥物生產簡單、易於改造、合成快速、成本較低；更重要的是，mRNA 藥物不局限於分裂細胞，沒有整合宿主基因組的風險，且會在體內自動降解。
上世紀 90 年代，科學家首次嘗試將體外轉錄的 mRNA 注射到小鼠體內，結果檢測發現其可在小鼠體內表達活性，並產生相關蛋白。這種直接注射 mRNA 的方法能夠通過表達特定蛋白，產生免疫反應，成為了 mRNA 疫苗的雛形。
（來源：MIT News）
mRNA 疫苗的工作原理，可以理解為攜帶細胞製造抗原蛋白指令的 mRNA，進入人體後被細胞吞噬，細胞內的蛋白質製造工廠便根據指令，將抗原蛋白製造出來，從而激活免疫系統，引起特異性的免疫反應。
與傳統的重組蛋白疫苗、滅活疫苗和減毒疫苗相比，mRNA 疫苗製備步驟簡單。比如，當一種新型流感病毒開始傳播的時候，在沒有疫苗庫存的情況下，通過雞胚培養批量生產流感疫苗需要九周的時間，而生產 mRNA 疫苗僅需要一周。這對於傳染性疾病的控制有著重大意義。
此外，mRNA 疫苗比傳統重組疫苗更耐高溫也更加穩定。「傳統疫苗需要冷鏈運輸也需要在冰箱保存，如果運輸或者保存不當，都容易造成疫苗失效，而 mRNA 疫苗可以在 40 攝氏度下有效保存一年不失效，在 70 攝氏度下能有效保存三個月。」李林鮮表示。
圖 | 個性化癌症疫苗的流程（來源：uconn.edu）
而且，由於 mRNA 能夠快速合成的特性，mRNA 也成為精準醫學背景下製作個性化疫苗非常合適的選擇，尤其是對於癌症這種異質性極高的疾病。和其它熱門免疫療法類似，針對癌症的 mRNA 疫苗一般起治療作用，而不是傳統的預防作用，目的是促使免疫細胞介導的應答，從而達到清除或者減少腫瘤細胞的目的，目前被認為是極具前途的癌症治療方法。
風投追捧背後的技術較量
雖然動物實驗表明了 mRNA 可以發揮類似疫苗的作用，從而達到治療傳染病和癌症的目的，但由於 mRNA 易在體內降解且缺乏有效的遞送載體，因此從上世紀 90 年以來，核酸藥物遞送體系的開發，就一直是技術突破的關鍵。
從上個世紀九十年代出現的以魚精蛋白、陽離子高分子 PEI、陽離子脂質體為代表的第 1 代 RNA 遞送系統，到九十年代末以可降解可離子化高分子為代表的第 2 代遞送系統，再到近些年出現的第 3 代可離子化脂質納米粒載體，RNA 藥物遞送載體技術的進步，極大地促進了 RNA 製藥產業的蓬勃發展。
目前全球 mRNA 製藥領域，已經形成非常年輕卻都充滿傳奇色彩的三巨頭——成立於 2010 年，去年底創下史上最大規模生物技術 IPO 的 Moderna Therapeutics；歐洲最大生物技術獨角獸，今年 7 月 10 日完成歐洲生物技術公司有史以來最大一筆融資的 BioNTech；以及 mRNA 製藥行業的領軍企業 CureVac。
圖 | 創下史上最大規模生物技術 IPO 的 Moderna Therapeutics（來源：Moderna）
作為 mRNA 藥物的核心技術與門檻之一，最先進 RNA 製劑和遞送的技術較量，一直是這些新興 RNA 製藥巨頭研發領域的重中之重。
其中，Moderna 採用的是可以較好維持 RNA 穩定性的脂質體納米粒（LNP）遞送技術；BioNTech 採用的是脂質體運載 Lipoplexes（LPX）技術；而 CureVac 最初使用的是魚精蛋白製劑技術，不過由於該技術對 RNA 的保護較弱，因此 CureVac 通過與 Acuitas Therapeutics 合作也獲得了 LNP 技術。
值得一提的是，該論文的重要作者 Robert Langer 教授，正是 Moderna 的聯合創始人；而通訊作者 Daniel Anderson 也是推動技術產業化的高手，他作為聯合創始人的 CRISPR Therapeutics 公司，是繼張鋒創辦的 Editas Medicine 和 Jennifer Doudna 創辦的 Intellia Therapeutics 之後，第三家 CRISPR 上市公司。
Robert Langer 和 Daniel Anderson 從上個世紀九十年代末，已經開始主攻 RNA 藥物遞送領域，並曾開發了聚 beta 氨基酯遞送系統。
在最新的這項研究中，Daniel Anderson、Robert Langer 和李林鮮等人開發的新型 mRNA 疫苗遞送系統，可以認為是第 3.5 代 RNA 藥物遞送系統。因為之前第 3 代系統主要側重於不同組織和細胞的蛋白表達量和載體毒性，而這次報導的遞送系統不單是提高蛋白的表達量，還能夠促進 STING 信號通路介導的免疫細胞活化。
STING 被認為是先天免疫和適應性免疫的中心調節因子。當受到刺激時，STING 會誘導 I 型幹擾素、細胞因子和 T 細胞募集因子的表達，從而導致巨噬細胞、樹突狀細胞、天然效應細胞（如 NK）以及腫瘤特異性 T 細胞的激活。
mRNA 疫苗在體內表達抗原的同時還能激活 STING 信號通路，顯著增強了腫瘤抗原特異性免疫反應。在腫瘤動物模型上，也觀察到了更好的腫瘤抑制效果。這也意味著，mRNA 疫苗可與其它癌症治療方法，如檢查點抑制劑和免疫激動劑相結合，以獲得更全面的癌症治療效果。
圖 | 瑞典卡羅林斯卡醫學院助理教授李林鮮（來源：受訪者供圖）
李林鮮表示，團隊下一步將開展相關臨床試驗，將 mRNA 疫苗推向市場。團隊還會成立新的公司，進行下一代 mRNA 藥物的開發。「三大 mRNA 製藥公司主要集中在感染性疾病和腫瘤疫苗上，這次我們開發的遞送技術比目前三個公司的 mRNA 疫苗遞送技術更好，是下一代的 mRNA 疫苗遞送技術。」
對於 RNA 藥物的未來前景，李林鮮認為，作為生物體自身的重要生物分子，將 mRNA 作為藥物有其獨特的先進性，近十年來載體技術的飛速發展，已經使得 mRNA 藥物成為現實。