重大進展!中國藥科大學莫然團隊開發新的水蛭素遞送方法

2021-01-19 中國生物技術網

病理性凝血是一種凝血調節疾病,可誘發多種心血管疾病。一種安全有效的系統,用於通過響應凝血信號的變化來傳遞抗凝劑,以模仿生理學的負反饋機制,為抗凝治療提供了希望和潛力。

2020年10月9日,中國藥科大學莫然團隊在Science Advances 在線發表題為「Self-regulated hirudin delivery for anticoagulant therapy」的研究論文,該研究提出了一種由自調控納米凝膠組成的閉環水蛭素遞送平臺,用於抗凝治療,它可以根據血栓的病理過程精確調整水蛭素的釋放曲線。交聯的納米凝膠網絡增加了水蛭素的穩定性和生物利用度,並降低了其在體內的清除率。工程化納米凝膠可促進水蛭素在纖維凝塊中的積累,並在血栓病理學過程中在凝血酶發生變化時適應性釋放封裝的水蛭素,從而增強抗凝活性並減輕不良影響。

總之,該研究表明,這種製劑有效地預防和抑制了肺栓塞和血栓形成的小鼠模型上的血凝塊形成。

血栓意外沉積在動脈或靜脈中會誘發許多危及生命的疾病,例如靜脈血栓栓塞,急性心肌梗塞和中風。凝塊的形成是由血管內皮細胞的損傷,凝血系統異常和血液流變學改變引起的。血凝塊的主要成分包括活化的血小板,紅細胞(RBC)和纖維蛋白。

多種凝血因子參與凝血過程:其中凝血酶是凝血級聯反應中的關鍵效應酶,它負責將可溶性纖維蛋白原轉移到不溶性纖維蛋白中,以穩定凝集的血小板和RBC形成凝塊。一旦血塊阻塞主要血管,下遊組織就會發生局部缺血和缺氧,從而導致其壞死。例如,頸動脈栓塞會導致腦組織缺血和缺氧,從而導致組織壞死和神經功能障礙。

臨床上已使用多種抗凝劑預防或抑制血栓和血凝塊形成,包括肝素,華法林和利伐沙班。肝素作為一種廣泛使用的抗凝劑,可通過增強抗凝血酶III的活性來中和凝血酶的酶促活性,從而控制血液凝結。但是,肝素的臨床應用會導致出血風險和血小板減少。肝素誘導的血小板減少症(HIT)是一種嚴重的副作用,發生率在0.1%到5%之間,這是由免疫球蛋白G抗體與肝素-血小板因子4的複合物之間的相互作用介導的。

在開發替代抗凝藥物方面已經做出了巨大的努力:水蛭素是這些有效的凝血酶抑制劑之一,是從水蛭的咽旁腺中提取的。與肝素不同,水蛭素可與凝血酶形成穩定的複合物,以直接抑制其凝血功能。該凝血酶抑制過程獨立於抗凝血酶III,水蛭素的應用帶來了確定的劑量反應關係,以相對精確地控制劑量。此外,水蛭素不會引起任何血小板減少症,這使其成為控制血液凝固的肝素的首選抗凝替代品。

為了解決天然水蛭素的缺點,包括來源不足和質量差,重組水蛭素已被美國食品和藥物管理局開發並批准用於抗凝治療。重組水蛭素的適應症已進一步擴展至經皮冠狀動脈介入治療和血管成形術。然而,重組水蛭素具有差的血清穩定性和對蛋白酶降解的敏感性,從而導致快速清除,半衰期短以及因此生物利用度低。此外,由於重組水蛭素具有意外的出血風險,因此也需要嚴格控制劑量。

在這裡,該研究提出了一種由自調控納米凝膠組成的閉環水蛭素遞送平臺,用於抗凝治療,它可以根據血栓的病理過程精確調整水蛭素的釋放曲線。交聯的納米凝膠網絡增加了水蛭素的穩定性和生物利用度,並降低了其在體內的清除率。工程化納米凝膠可促進水蛭素在纖維凝塊中的積累,並在血栓病理學過程中在凝血酶發生變化時適應性釋放封裝的水蛭素,從而增強抗凝活性並減輕不良影響。總之,該研究表明,這種製劑有效地預防和抑制了肺栓塞和血栓形成的小鼠模型上的血凝塊形成。

論文連結:

https://advances.sciencemag.org/content/6/41/eabc0382

來源:iNature

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