「如今，頭部的 mRNA 公司主要位於美國和德國，在亞洲創建一個可以應對該領域挑戰的 mRNA 公司的機會很大。」 Flagship Pioneering 合伙人 David Berry 對 DeepTech 表示，他也是 Flagship Pioneering 成立的生物技術公司 Valo 的 CEO。
David Berry 所指的這家位於亞洲的公司則是由李林鮮博士創辦的深信生物，「深信生物正在改進 mRNA 的遞送技術，以突破 mRNA 療法的瓶頸。他們的目標不僅是製造更有效的疫苗，而且還為遺傳病患者提供治療方法」， David Berry 表示。
圖丨李林鮮（來源：受訪對象）
「不做中國的 Moderna」
Moderna 是近幾年聲名鵲起的 mRNA 疫苗、藥物研發公司之一，也是波士頓知名風投 Flagship Pioneering 參與孵化、美國新冠疫苗研發的領跑者。2009 年誕生至今的 10 餘年間，公司已從戰略合作者和投資者手中籌集了超過 26 億美元的資金。IPO 時期 Moderna 募資 6 億美元，為有史以來最大生物科技 IPO，目前正在單獨或與戰略合作夥伴同時推進了 21 個項目的多樣化開發，涵蓋傳染病、腫瘤免疫治療、腫瘤個性化疫苗、心血管疾病和罕見遺傳疾病等領域，市值已直逼 300 億美元大關。
從上述 「標籤」 來看，Moderna 是成功的，成功的底層就是「mRNA 研發技術」。
被問及是否要做中國的 Moderna，李林鮮告訴生輝，「我們正在嘗試解決 Moderna 及其他 mRNA 公司沒有解決的一些問題，我們並不希望做一家中國的 Moderna。我希望深信生物是一個立足於中國，並能在全球範圍內與現在領頭的企業一起賽跑的公司。」
Moderna 之所以成功，是因為 mRNA 藥物是一款全新的藥物模式，擁有廣闊的應用領域和巨大的商業前景。
mRNA 名為信使 RNA（messenger RNA）, 是蛋白質翻譯、DNA 複製過程的重要參與者之一。從上世紀 90 年代初 mRNA 被證實具備成藥藥效開始，大量的精力被投入到 mRNA 藥物的研發中，幾乎所有國際頂尖醫藥巨頭均進行了 mRNA 藥物的研發，他們主要跟美國的 Moderna、德國的 BioNTech 和 CrueVac 三家 mRNA 公司進行合作，這三家 mRNA 公司也被成為「mRNA 三巨頭」。
mRNA 可以快速地在細胞內翻譯、表達所需的蛋白，適用於製作感染病疫苗和腫瘤疫苗，這讓 mRNA 一直被寄予厚望。然而，由於 mRNA 的單鏈結構非常不穩定，進入體內後很快會被降解，這也成為了困擾行業多年的癥結。
想要解決上述 mRNA 在體內穩定表達的過程中所面臨的問題，就需要合適的對象充當「護花使者」，將 mRNA 穩定傳輸到所需位置，遞送系統重要性不言而喻。此前生輝報導過遞送過程是目前 mRNA 藥物研發所面臨的最大難題，（點擊文章閱讀，了解生輝 mRNA 專題）。這道題 「三巨頭」還未得出最優解。
而這道難題，李林鮮已經 「演算」 了十餘年。
圖丨李林鮮曾發表的論文（來源：Nature Biotechnology）
李林鮮于 2009 年開始在德國海德堡大學攻讀博士學位，從那時起，他所做的研究就聚焦在 RNA 藥物的遞送載體 LNP 上。
LNP 的全稱為脂質體納米顆粒（lipid-based nanoparticle，LNP），可以包封 RNA 疫苗、藥物、基因編輯工具，並實現體內給藥工程中的遞送過程。如果用 「膠囊藥物」 這一比喻形容治療方案，RNA、基因編輯工具就是膠囊裡的 「藥粉」，而 LNP 就是包裹 「藥粉」的膠囊外衣。
LNP 只經歷了短短不到 20 年的發展期，最早的成功應用案例發布於 2005 年。「2005 年有一篇論文，用非常早期的原型 LNP 遞送系統做 siRNA（小幹擾 RNA）藥物的遞送，發現 LNP 裡的可離子化類磷脂的化學結構跟 siRNA 的遞送效率有很強的相關性。」 李林鮮告訴生輝。
基於這一發現，以 siRNA 藥物為基礎的研發公司 Alnylam，在過去十幾年對 LNP 技術中的可離子化類磷脂的化學結構做了系統的改造和優化，不斷提高了 LNP 遞送 siRNA 到肝臟的效率，直到第一個 siRNA 藥物 Patisiran 的上市。如今 Alnylam 已經成長為 siRNA 的巨頭之一。
但是 LNP 的發展並未局限於遞送 siRNA 等小核酸藥物，而是逐漸向大核酸藥物 mRNA 拓展。
9 年後的 2014 年，李林鮮在麻省理工學院（MIT）開展自己的博士後研究，師從大名鼎鼎的 Robert Langer，Robert Langer 正是 Moderna 公司的技術創始人。當時的 Moderna 剛剛脫離 「隱身」 狀態，開始了與各大製藥巨頭展開 deal 的階段，李林鮮所在的 Langer 室驗室也從 Alnylam 的 siRNA 遞送載體開發，逐漸轉向 mRNA 遞送載體的開發。
「我們在做大規模篩選的時候發現，小核酸 (siRNA) 和大核酸 (mRNA) 對 LNP 的可離子化類磷脂的化學結構的要求不同，一旦面對不同的應用場景和遞送對象，LNP 載體的結構之間也存在很大的差異，雖然都叫 LNP，但本質上遞送 siRNA（小核酸）和 mRNA（大核酸）LNP 是不同的。」李林鮮說到，「儘管之前LNP在小核酸上進行了十幾年的優化，這些 LNP 在用到 mRNA 上仍然有很多的問題，除了遞送效率低的問題，毒性的問題也很突出。對於mRNA的遞送載體，我們後來採取了更創新的方式去優化」。
Therapeutic Window 和器官靶向能力至關重要
李林鮮告訴生輝，mRNA 公司藥物管線鋪陳、發展節奏的「鑰匙」，掌握在遞送系統手裡，它決定著公司能否走得長遠。
那麼又該如何準確評估遞送技術的效率？李林鮮告訴生輝一個衡量指標——Therapeutic Window（治療窗口）。
「核心在於如何提高 LNP 技術的治療窗口。」
治療窗口就是藥物的最小有效劑量到中毒劑量之間的劑量差值，治療窗口越窄說明該藥安全性越差。它有一個相對的計算公式，即有效劑量除以對應的毒性大小。
「要麼可以在降低毒性後增加劑量；要麼就在毒性一致的情況下，把 LNP 的效率提高，這是優化 LNP 遞送系統的兩個方向。」李林鮮說到，「深信生物的 LNP 技術平臺就是設計並構建成千上萬種可離子化類磷脂庫，我們從不同的設計思路來設計這樣的類磷脂，在不同的應用場景去篩選，找到適合特定需求的 LNP 來完成 mRNA 的遞送。深信生物的 AI 平臺會把我們設計合成的 LNP 結構和活性數據做分析優化，幫助我們找到 LNP 結構的最優解。」
此外，除了遞送效率，李林鮮還重點介紹了衡量 LNP 成功與否的另一個方面——靶向不同器官甚至細胞的能力。
LNP 的除肝臟以外器官靶向能力一直是業內未能克服的難題，這也給 mRNA 藥物研發市場設立了一個隱形的天花板。「當系統性給藥時，LNP 能否選擇性靶向某些特定的器官，甚至是更進一步靶向到這些器官的特定細胞？這一衡量指標是整個遞送技術想要達到的終極目標。」李林鮮強調。
圖丨 mRNA 疫苗作用原理示意圖（來源：Moderna）
追求速度，不如先蓋好房子的地基
採訪的後期， 李林鮮表示，中國的 mRNA 行業還處於非常早期的階段，對於 mRNA 技術平臺，包括它的遞送技術而言，都屬於非常新的技術。不管是從業人員的規模，還是相關技術的成熟度來看，它們都不如小分子或者抗體藥研發領域成熟。
「不管是 mRNA 還是 LNP，這兩個前期技術的儲備還是需要比較長一段時間。只有把前期的平臺技術打紮實了，單個項目的推進才會更有效率。」
生輝了解到，深信生物已完成了數千萬元的天使輪融資，並與擁有成熟研發和銷售能力的醫藥公司開展了多個聯合研發項目，對於公司未來的發展預期，他說到：「想要解決 mRNA 藥物開發的很多技術難點，肯定會遇到困難，但我們不會在起跑線上就拉低自己，沉下心來，慢慢將糧倉蓄滿。」
Flagship Pioneering 合伙人 David Berry 表示，開發 mRNA 治療劑的根本挑戰是如何使 mRNA 藥物從靶細胞外部進入細胞質。正如 1999 年《時代》雜誌的一篇文章中所說，核酸治療只有三個問題：遞送、遞送和遞送。