無論是基因治療還是核酸藥物，遞送技術都是決定其應用前景的「命門」。
即便強如 Moderna，至今也未能解決 mRNA 遞送瓶頸，低調務實如 Alnylam 也沒能掙脫給藥的「肝臟牢籠」。遞送難題亟待收穫自己的答案。
基於此，生輝採訪了本導基因聯合創始人蔡宇伽，本導基因成立於 2018 年，近期剛剛完成宣布完成千萬級 pre-A 輪融資。該公司是由上海交通大學基因治療一線科研人員聯合藥物毒理學專家和工業界專家發起創立的。主要利用病毒、非病毒載體，解決上述遞送瓶頸問題，其自主研發的類病毒遞送平臺 virus-like particle（VLP），可以實現 mRNA 和基因編輯工具的遞送，目前相關研究即將在 Nature 子刊上發表。
蔡宇伽博士先後就讀於山東大學、中科院、瑞典卡洛琳斯卡醫學院，並獲得丹麥奧胡斯大學基因治療專業的博士學位。2017 年回國在上海交通大學擔任教授，開展基因治療的基礎研究以及產業化推進。針對本導基因的兩大技術平臺——VLP（類病毒載體）、下一代慢病毒載體的進展情況，蔡宇伽與生輝展開了系統的交流。
圖丨蔡宇伽博士照片（受訪者提供）
「遞送技術是打開基因治療大門的鑰匙」
生輝：從科學研究到創立本導基因，您能聊聊一路走來的歷程嗎？
蔡宇伽：從展開相關研究到本導基因獲得融資，我用了整整 10 年的時間。10 年是個神奇的數字，10 年之前我剛好開始讀基因治療方向的 PhD，之後又去做博士後的研究，期間主要的研究方向是病毒載體以及非病毒載體。
17 年年底我回到上海交通大學，建立了自己的科研團隊，18 年本導基因正式成立。當時沒有投資人願意參與投資，我自掏腰包籌集資金創立了本導基因，最近也正式公布我們完成 Pre-A 輪的融資。創立基因治療公司不是一個突然的想法，我在 10 年前就想做成這件事，希望把基因治療技術應用於現在無藥可治的重大疾病。
生輝：我們對本導基因自主研發的 mRNA 遞送平臺很感興趣，請您系統介紹一下。
蔡宇伽：本導基因的 mRNA 遞送平臺是基於一種 virus-like particle（VLP）平臺的 mRNA 遞送技術。mRNA 是一種安全性和效果都非常優異的生物分子，但 mRNA 本身屬於大分子，無法進入細胞，治療過程中就需要遞送工具參與，但對整個產業而言，關於遞送的瓶頸問題目前仍未解決。基於這種需求，我們開發了 "BDmRNA" 的遞送技術，它可以非常高效的把 mRNA 遞送細胞或相應的組織，進而發揮作用。我們也開展了 BDmRNA 平臺遞送基因編輯工具的項目，目前已經獲得了 IIT 的臨床批件，未來將開展相應的臨床研究。
生輝：區別於傳統的 LNP 和 AAV 等遞送工具，BDmRNA（VLP）有哪些特徵和優勢？
蔡宇伽： 我用了近 10 年的時間研究類病毒（VLP），也一直看好這個方向，但是在早期的時候，根本就沒有人相信這項研究能取得成功。利用類病毒（VLP）遞送的這一理念非常 「漂亮」，它既可以利用病毒自身高效穿透細胞的能力來提高效率，又可以利用 mRNA 或蛋白質的瞬時性保證安全，所以 VLP 是一個用來遞送基因編輯工具的「完美」 載體。但是因為難度太大，之前沒有人看好它，也不相信這一構想可以實現。通過 10 年的研究開發，我們已經迎來了產出成果的階段，取得了初步的成功，正朝著臨床邁進。
BDmRNA 主要有兩個特徵，第一，效率高。它藉助了病毒的外殼，所以它感染細胞的效率特別高。第二點源於 mRNA 的自身特點——瞬時性，利用 mRNA 表達 CRISPR/Cas9 的 Cas9 蛋白， 能讓基因編輯治療的安全性得到保證，更加安全可控。
遞送技術的誕生將是基因編輯領域的 「二次革命」，一次革命是基因編輯工具的發明，但僅有這個工具的發明是完全不夠的，想要將其用於體內治療，必須通過「遞送」 這一途徑才能確保其發揮作用。所以我認為，誰能解決遞送問題，誰就掌握了將基因編輯工具用於臨床的主動權。
生輝：VLP 能夠克服現在常用的 LNP 和 AAV 遞送載體的哪些缺點？
蔡宇伽：LNP，也就是脂質體，現在最常被用於疫苗，因為他比較容易被抗原呈遞細胞吸收。抗原呈遞細胞之所以容易吸收 LNP，主要因為抗原呈遞細胞自身會主動吞噬、捕捉主動外源的 LNP。LNP 感染其他組織、細胞的效率比較低，因而在體內的其他應用目前還非常少。
AAV 載體的效率非常高，目前也是一個非常成熟的技術，它已經被應用於臨床上的體內基因治療，但是 AAV 工具用來遞送基因編輯工具的時會面臨幾個問題，一個是 CRISPR 長時間、甚至是終身的表達會帶來安全性的問題。同時它可能會造成潛在的脫靶以及免疫反應。
生輝：所以，VLP 可以完全克服您所說的 LNP、AAV 這兩個遞送載體的缺點？
蔡宇伽：在基因編輯這個應用場景上，是的。但是不能完全否定 LNP、AAV 技術的應用前景，只不過在某些特定的場合，LNP、AAV 並非優選。比如說，LNP 用於體內的基因治療，它的遞送效率不高。而 AAV 體內的遞送效率很高，但是用來遞送基因編輯工具，會存在較高的風險。而把 VLP 非常適用於體內基因治療，因為它感染細胞的效率特別高，可以確保基因編輯的瞬時性，在基因編輯這一過程完成之後，核酸酶就會自動降解。這也是我說 VLP 安全、可控的主要原因。
生輝：BDmRNA 系統對 CRISPR 工具大小的兼容性表現如何？
蔡宇伽：AAV 載體只能遞送 4.7 個 kb 大小的基因，經典的 CRISPR/Cas9 工具比較大，因此往往不能通過一個病毒載體來遞送這套系統，通常情況下需要兩個病毒載體。本導基因的 BDmRNA（VLP）平臺，可以實現用一個載體來遞送整套 CRISPR/Cas9 系統，實現 Cas9 和 gRNA 的同步遞送。
生輝：哪些技術改造讓 VLP 可以達到這一效果？
蔡宇伽：利用蛋白和 RNA 相互作用的原理，來實現目標 RNA 的特異性包裹。
生輝：未來這一平臺的有什麼應用計劃？
蔡宇伽：我們目前以自身管線為主要的發力點，將 VLP 首先用於感染性疾病和遺傳疾病的治療，選擇的適應症也是目前無藥可醫或者有藥難醫的疾病。後期不排除跟國際大藥企業合作開發，更大程度的發揮 BDmRNA 技術的特點，讓更多的病人享受到來自中國的科技進步的成果。
「最後一公裡」和「二次革命」
生輝：區別於傳統的遞送技術，BDmRNA 的應用會給中美基因治療和細胞治療市場帶來哪些衝擊和改變？
蔡宇伽：遞送技術是基因治療的最後一公裡，我們基於過去 10 年的研究提供了一個解決方案，我們預計它會有非常大的影響力。在中美貿易戰的時代大背景下，具有我國自主智慧財產權、原創性的、能解決實際問題的技術，顯得尤其寶貴。關於未來大範圍的應用，我認為要用臨床數據說話，臨床為王。基於此，我們也正在籌備相應的臨床研究，希望用科學的臨床數據來論證、展示 BDmRNA 技術的魅力和潛力。
生輝：「最後一公裡」遞送技術所帶來的難題，會給基因治療市場怎樣的影響？
蔡宇伽：我覺得遞送影響之巨大可以說用 「二次革命」 來形容，這一技術也直接關係整個基因治療的應用前景。
生輝：如果讓您評價本導基因的技術，您覺得您有開啟未來大門的 「鑰匙」 嗎？
蔡宇伽：開啟未來的大門不會只有一把「鑰匙」，我相信本導掌握了其中的一把。慢病毒基因治療和 CRISPR：一個在做加法，一個在做減法。
生輝：本導基因的慢病毒載體目前進展如何？
蔡宇伽：整體來看，慢病毒載體的滴度是目前主要面臨的一個大的瓶頸。與 AAV 相比，慢病毒的病毒滴度還有待提高，滴度不高會導致慢病毒的成本飆升，進而影響基因治療的產品價格。現在國外獲批的基因治療藥物，動輒好幾百萬美元。本導基因的一個努力方向，就是提高慢病毒的滴度，哪怕只提升一點幾倍，也可以大幅度的降低病毒的生產成本，進而降低基因治療的費用。
生輝：本導基因的官網顯示，目前公司已經開發了第 4 代慢病毒技術，利用技術改造手段去提升慢病毒的滴度，請問調整之後的滴度有多大的提升？
蔡宇伽：通過對病毒的結構蛋白進行改造後滴度效率平均提高 50% 左右。
生輝：本導基因的慢病毒載體未來主要應用在哪些方面？
蔡宇伽：目前，慢病毒載體是 CAR-T 領域最常用的病毒載體，但是本導基因不會將其應用在 CAR-T 上，我們更傾向用慢病毒載體改造血幹細胞實現造血系統遺傳疾病的治療。
生輝：慢病毒載體遞送的是 CRISPR 基因治療工具嗎？
蔡宇伽：不是。慢病毒載體主要用來表達治療性基因。
生輝：為什麼要另闢蹊徑的選擇這種方式？
蔡宇伽：主要有兩方面考量，首先，CAR-T 領域目前已經是一片紅海。其次，CAR-T 可應用的靶點也相當集中，主要是 CD19 和 CD20。所以我們選擇將其應用到新的領域，這才能帶來巨大的現實意義。因此，我們選擇了造血幹細胞系統的遺傳疾病。這是一大類的疾病，其中包含地中海貧血、鐮刀型貧血症、血友病以及免疫缺陷症等。這些疾病對病人的生活影響巨大，而且患者往往非常年輕，如果患者沒有得到有效的治療，預期壽命通常比正常人短很多。一般患有重症免疫缺陷症的兒童平均壽命只有幾歲。地中海貧血這一疾病，病人需要定期輸血，通常他們的平均壽命也只有 20 歲左右。
生輝：您所提到的上述血液疾病，目前很多公司會選擇用 CRISPR 工具去治療，與本導基因選擇慢病毒載體用來表達治療性基因相比，二者之間有哪些差異？
蔡宇伽：以地中海貧血為例，目前有兩條治療途徑，一種是用 CRISPR 進行編輯。另外一種就是利用慢病毒載體，關於他們之間的差異這一問題，我認為「一個是在做減法，一個在做加法」。
CRISPR 通過敲除相關的抑制性元件來提高紅細胞中 gamma 球蛋白的表達量，以此達到緩解、治療地中海貧血的目的。地中海貧血是由 beta 球蛋白突變造成的，與 CRISPR 相比，慢病毒載體通過直接表達 beta 蛋白的基因實現地中海貧血的治療。二者所處發展階段的不同也是另一個差異，慢病毒載體治療地貧已經非常成熟了，目前已經有藥物在歐洲獲批上市了，而 CRISPR 治療地貧作為一個新技術，它的發展處於早期階段。
關於未來
生輝：本次融資之後，本導基因會重點發展哪些方向？
蔡宇伽：我們已經開展了生產工藝中心的建設，下一步會重點開展非註冊臨床研究，最後這筆資金也將用於來招聘人才，發展壯大我們的團隊。
生輝：目前本導基因的人員規模是怎樣的？
蔡宇伽：本導基因的崗位是根據公司發展階段，本著精簡能幹的原則設計的。我們圍繞著做藥的規律，打造了覆蓋項目研發、工藝開發、註冊申報的核心團隊。目前，國內的 CDMO 和 CRO 企業已經成長起來了。我們通過與這類企業合作，不必在質粒、病毒生產等這些方面投入過多的人員和時間，從而更有效地推進項目的 IND 和臨床。這也是一個新趨勢。我來自高校，我也想通過我們的基因治療項目，為國家培養更多的生物藥物人才，未來希望把公司經打造成基因治療領域的旗艦企業。