細菌感染是導致全球人類死亡的主要誘因之一。據世界衛生組織(WTO)數據顯示，細菌感染是近些年來欠發達國家和地區致病致死率最高的殺手之一。
國際通用的抗菌手段主要通過抗生素來抑制細菌的繁殖和生長，且能達到高效的滅菌效果。但由於抗生素的過度使用導致細菌的耐藥性不斷增加，從而對人類健康構成嚴重威脅。因此，開發出一種非抗生素類抗菌技術成為各國生物醫療領域的研究熱點。
基於此，越來越多的天然抗菌化合物的抗菌研究已經逐漸取代使用頻繁的合成抗生素，例如，疫苗和噬菌體療法也被用來消滅細菌。但天然化合物的抗菌活性較低，阻礙了它們在替代合成抗生素方面的實際應用。此外，疫苗和基於噬菌體的療法通常只對特定的感染菌株起作用，成本高昂且藥效有限。因此，當前的無抗生素抗菌技術應通過開發新的合成製劑來實現更好的抗菌效果。
近日，昆士蘭大學餘承忠教授課題組在納米抗菌領域取得重要進展。該工作綜述了納米抗菌領域的綜合性研究和多學科交叉的研究進展，總結了在不含抗生素的情況下，抗菌納米材料的設計思路，包括具有內在或光介導抗菌作用的納米材料，並將其用作天然抗菌化合物的傳遞媒介。探討了各種抗菌機理以及結構與抗菌性能的關係，為合理設計用於無抗生素抗菌應用的新型納米材料提供了思路。文章最後展望了納米材料無抗生素抗菌應用的挑戰和未來發展方向。
該工作以：Antibiotic-FreeAntibacterial Strategies Enabled by Nanomaterials: Progress and Perspectives為題發表於國際頂級學術期刊Advanced Materials雜誌上。昆士蘭大學餘承忠教授和宋浩博士為本文的共同通訊作者。
本文亮點：
1：該研究建議資助機構應鼓勵學科交叉，包括對材料科學界的投入，開發由先進材料領域提供的非抗生素抗菌技術解決方案，為應對抗生素耐藥性危機提供新的「武器」。
2：目前的研究主要集中在與人類相關的抗菌應用上。未來的研究可能會考慮應用到農業/水產養殖的實際需要，並開發無抗生素的抗菌納米製劑，以從源頭解決抗生素濫用所帶來的問題。
3：本文還綜述了這些抗菌技術的抗菌機理、結構與性能的關係以及目前抗菌技術轉化為實際應用的研究進展。
圖1 新型抗菌的多元化方式
1.仿生結構物理抗菌
細菌膜是許多抗菌製劑的重要靶點。傳統的抗生素可以溶解細胞膜或阻止新細胞壁的形成。值得注意的是，由於納米材料獨特的物理化學特性，如表面拓撲、大小、幾何形狀、表面電荷等，細菌和納米材料之間的直接接觸也會破壞細菌細胞膜。其靈感來源於蟬翼和蜻蜓翅膀獨特的抗菌特性，它們的表面由納米柱陣列組成，它們能破壞細菌的細胞膜結構。基於此仿生思路，製作了具有獨特納米柱形貌的仿生黑矽，用於高效殺滅細菌。這種納米材料的抗菌機理在於對細菌細胞膜的物理損傷，而與細菌類型無關（革蘭氏陰性或革蘭氏陽性）。因此，這一抗菌的納米結構具有良好的普適性。
圖2 納米結構對細菌膜物理損傷的影響。a）鳴蟬的照片。b）鳴蟬赤翼不同微區的生理結構。c）前翅表面掃描電鏡（SEM）圖像（比例尺：2μm）。d）黑矽的掃描電鏡圖（比例尺：200納米）。顯微鏡圖像以53°的角度傾斜（插圖）顯示了納米柱的表面圖案。e）bSi的光學輪廓圖。f）銅綠假單胞菌與bSi相互作用，上：掃描電鏡圖像，下：共焦顯微鏡圖像（死亡細胞（紅色）和活細胞（綠色）。g）用2、4和6nm的金納米粒子處理革蘭氏陰性（銅綠假單胞菌）的透射電子顯微鏡（TEM）圖像。h）陽離子氨基改性纖維素增強了帶負電荷細菌與細胞膜的相互作用。i）大腸桿菌與不同取向GO修飾的高分子膜相互作用的SEM圖像。j）分子聚合物衍生物的結構和MIC與聚合物衍生物的疏水鏈長有關。
2.納米材料抗菌
納米顆粒可以通過產生殺菌成分來達到滅菌的目的，如活性氧（ROS）和活性氮（RNS），因此，可以不通過納米材料直接接觸到細胞膜而使其產生機械破裂，也能達到殺死細菌的目的。目前有一些研究已經致力於開發能產生ROS的抗菌納米材料，包括金屬氧化物納米顆粒（例如，氧化鐵、ZnO、TiO2）、2D納米材料（例如，石墨烯基、金屬碳化物和氮化物）、金屬-有機框架（MOFs），過氧化物酶衍生物，由這些納米材料生成的ROS依賴於相應的物性參數，如結晶度、組成及其納米結構。
圖3 納米結構對細菌化學損傷的影響。a）中空氧化鐵納米顆粒在革蘭氏陽性表皮葡萄球菌和革蘭氏陰性大腸桿菌中抗菌機制的示意圖。b）用500μg/mL和1納米氧化鐵顆粒培養4小時後，細菌內的鐵含量。c）小尺寸GO抗菌活性示意圖。d）體外穀胱甘肽（GSH）的活性測定，用不同比表面的GO片處理3h。e）合成納米材料的方案。f）時間依賴性。
圖4 納米材料抑制細菌代謝。a）PLNF介導的營養物飢餓法的滅菌示意圖。b）通過PLNFs去除磷酸鹽的程度圖。c）銀納米材料抑制了新的DNA合成。（d）通過金納米材料抑制氧化磷酸途徑阻斷ATP合成圖。e）GAL與不同形狀的ZnO納米材料培養1h的相對催化活性及ZnO納米粒子與GAL活性中心的形狀依賴性幾何匹配示意圖。
3.光熱療法殺菌
光熱療法是近紅外輻射（700-1100nm）下納米製劑產生局部熱量治療細菌感染的一種很有前途的方法。，目前，多種納米製劑已顯示出將光轉化為熱的能力，包括聚合物納米材料、碳基納米材料、金納米材料和金屬硫化物納米材料（例如二硫化鉬（MoS2）和硫化銅（CuS））。其製劑的表面效應影響PTT介導的細菌殺滅效率。
圖5 PTT用於抗菌納米材料。a）pH響應的Au-NPs方案，在近紅外輻射下形成殺菌作用的聚集體，對健康組織無損傷b）MRSA生物膜未經處理後的SEM圖像，近紅外（NIR）光照下帶負電錶面塗層的Au-NPs和近紅外（NIR）光照下帶兩性離子表面塗層的Au-NPs。c）從親水性到疏水性聚集體的近紅外響應轉移，用於高溫近紅外殺菌性能和低溫細菌釋放，用於納米製劑的回收。d）近紅外輻射前後金黃色葡萄球菌中0.1 mg/mL溫度敏感納米製劑處理細菌的透射電鏡圖像。e）仿生納米共軛物的合成。f）銅綠假單胞菌納米結合物的劑量依賴性殺菌性能。
4.抗菌光動力療法（aPDT）
抗菌光動力療法是一種新型非抗生素類滅菌技術。其機理是基於光敏劑（PSs）的光化學反應。在波長與PSS的吸收相匹配的光照射下，可以產生羥基自由基、超氧物或單線態氧（1O2），對細胞膜和DNA分子造成損傷。儘管PSS對革蘭氏陽性菌具有良好的抗菌活性，但由於穿透革蘭氏陰性菌株外膜的能力有限，因此對革蘭陰性菌的抗菌效率很低。對PSs的吸收效率有限和嚴重聚集是基於PS在aPDT應用中的另一個挑戰，這是因為大多數PSs是疏水性的，並且水溶性差。納米技術為上述這些問題提供了解決方案。通過各種納米載體，如聚合物，Ag納米材料及MOFs已被用作PSs遞送載體，以提高aPDT效率。最近，以病原體為靶點的多肽和PS在聚合物膠束中進行聚合，選擇性地粘附在細菌而不是哺乳動物細胞上，以增強其在輻射下消除aPDT的能力。
圖6 基於aPDT的納米抗菌材料。a）具有AIE效應的高分子納米材料在接觸細菌時表現出螢光效應。b）在波長為365nm的紫外燈下，具有AIE效應的聚合物圖。c）大腸桿菌與高分子納米材料共培養12h後的掃描電鏡圖像。e）不同組MRSA感染性皮膚膿腫小鼠的時間依賴性照片。f）未經處理和氮摻雜石墨烯量子點處理3h（上）和氮摻雜石墨烯量子點處理5d和氮摻雜石墨烯量子點在670nm雷射照射3min（下）的裸大腸桿菌的TEM圖像。
5.陽光介導的抗菌處理
陽光作為最豐富、最溫和的輻射源，同樣也可用於殺菌。基於太陽光引發的納米抗菌材料，從功能來劃分可分為兩類：本質上產生活性氧和作為納米酶催化活性氧的產生。在模擬日光處理下，自由電子和空穴促進了多面體二氧化鈦納米晶體產生ROS和抗菌活性，因為調節（101）至（100）晶面的比率可影響其電子-空穴空間分離。
圖7 基於太陽光引發的納米抗菌材料。（101）與（100）之比促進了電子-空穴空間分離。b）用模擬太陽光的羅丹明123螢光發射光譜評價活性氧的生成。c）NO和ROS釋放納米材料的製備圖。d）在陽光照射下，在有機二氧化矽納米材料存在下產生的活性氧。e）銅綠假單胞菌圖像。空白（左）或（右）陽光照射下，用有機矽納米材料塗層薄膜壓印的瓊脂板。f）可見光觸發CuO納米酶釋放活性氧和殺滅細菌圖。g）不同過氧化物酶底物的紫外-可見吸收光譜。
6.基於納米材料的天然抗菌化合物遞送系統
圖8 基於納米材料的天然小分子給藥系統。a）具有抗菌活性的EGCG澱粉纖維複合水凝膠示意圖。b）用共焦顯微鏡觀察空白、EGCG、溶菌酶原纖維和混合水凝膠培養大腸桿菌的細菌活力（活菌：綠色，死菌：紅色或橙色）。c）TA交聯水凝膠能在低pH下釋放TA以殺滅細菌，並在纖維細胞保持良好的生物相容性。d）Ag@TP納米結構自組裝圖。
四、研究小結
納米抗菌材料為減緩抗生素的使用提供了有效的解決方案。本文綜述預計，隨著新型納米抗菌材料的發展，在未來納米抗菌材料終將可完全取代抗生素，並達到抗病菌的目的。
論文連結：
https://doi.org/10.1002/adma.201904106
本文來源：高分子科學前沿