Nature子刊必讀乾貨：菌群火熱，但要如何申請專利保護？

編者按：

微生物組療法正在蓬勃發展，許多初創公司都已經啟動了相關的臨床試驗。然而，微生物組療法想要真正商業化，除了要解決生產工藝等方面的困難，還面臨著專利申請方面的挑戰。

今天，我們特別翻譯了近期發表在 Nature Biotechnology 雜誌上的關於微生物組療法專利申請的文章，該文介紹了微生物組療法的產業現狀和在申請專利保護時所面臨的挑戰。希望本文能為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些幫助。

① 微生物組療法

學術期刊上穩步增多的論文數量表明，人體微生物組在健康和疾病方面的重要性已經在科學領域內被廣泛認可[1,2]。另外，還有大量面向大眾讀者的微生物組治療相關的讀物不斷被出版[3,4]。

醫學研究表明，基於微生物組的幹預手段可以追溯到 4 世紀的中國，在當時，醫生利用糞便懸浮液治療傳染性胃腸道疾病[5]。

近年來，人們又再次開始關注糞菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT），開始使用這一方法治療炎症性腸炎（inflammatory bowel disease, IBD）[6]和艱難梭菌感染（Clostridium difficile infections, CDI）[7]。

FMT 提供的臨床數據、關於微生物組與免疫應答間聯繫的證據以及測序技術的進步，不僅推動了微生物組療法的發展[8~10]，同時也促使微生物組相關的專利迅速增加（圖 1）。

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圖 1. 美國頒發的專利中註明「microbiome」或「microbiota」的專利數量。

微生物組療法可以從多個維度進行分類，包括生物學概念、治療領域或「微生物狀態（bug status）」。

在這些分類方法中，「微生物狀態」對微生物組公司的定位是最有用的。微生物組公司主要可以分為三類：「來源於微生物的藥物」、「針對微生物的藥物」或者「微生物作為藥物」。

第一類「來源於微生物的藥」，遵循傳統藥物的開發步驟，微生物是其治療方法的來源。這樣的治療方法包括由微生物組中的細菌分泌的生物活性分子在內的代謝物和其他組分。屬於這一類的公司有 Enterome、Second Genome 和 Kintai Therapeutics。

第二類「針對微生物的藥物」涉及對細菌「食物」的管理。因此，這類「藥物」的出現打破了已獲批的治療方法和公認安全（generally recognized as safe, GRAS）的成分之間的明確界限。屬於這一類的公司有 Kaleido Biosciences，該公司生產可以促進某些細菌生長的修飾後的聚糖。

第三類「微生物作為藥物」包括對一種或多種微生物的控制。這類微生物療法帶來了特殊的專利申請挑戰，將是我們在本文中論述的重點。

② 微生物作為藥物治療成分包括微生物

將微生物作為一種治療方法的理論基礎是早期益生菌相關文獻。此外，研究發現微生物組的失調與疾病狀態相關，還發現 FMT 或可治療某些疾病[6,7]。

「微生物作為藥物」的治療方法也叫做活體生物療法（live biotherapeutic products, LBPs），這是美國食藥監督局（FDA）使用的術語。

LBP 遵循 FDA 的生物製品許可證申請批准流程。雖然一些 LBP 已經進展到 III 期臨床實驗，但是截止到 2020 年 4 月，FDA 還沒有批准任何 LBP 作為針對人類疾病的治療方法。

LBP 可以根據 LBP 的複雜程度和特性分為幾個亞類。圖 2 顯示了 LBP 微生物組療法按照複雜性和特性進行的分類，並列舉了一些具有代表性的公司。

LBPs 中最複雜的一類是以 FMT 為基礎的療法，此類療法的具體特性還沒有完全研究清楚；

第二類是多菌株活體療法，所有不止一種菌株的活體療法都屬於這一類別；

LBP 的第三類是單菌株活體療法。

在本文中，我們將僅討論由細菌菌株組成的組合物，這些組合物涵蓋了目前臨床研究中的大部分微生物組治療方法。除此之外，實際上，由非細菌微生物（例如噬菌體、真菌和病毒）組成的微生物組療法也正在開發中。

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圖 2.「細菌作為藥物」類別

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③ 基於FMT的療法

FMT 是指將從一個個體（供體）中得到糞便，轉移到另一個個體中（患者或接受方）。FMT 通常使用的是預先冷凍的糞便，然後通過鼻胃管插管、口服膠囊或灌腸等方式到達作用部位。

在美國，研究人員如果想要採用 FMT 治療疾病需要向 FDA 提交新藥臨床（IND）申請，除了以下這種情況：使用 FMT 治療對標準療法無效的 CDI，FDA 會行使執法自行決定權，無需 IND 申請，僅需要病人的知情同意。

基於 FMT 的治療方法需要分析並剔除供體糞便中的致病菌。

由於基於 FMT 的治療方法利用的是捐獻者的糞便，所以難以闡明這種療法的特性。儘管如此，目前依然有多家初創公司正在研發基於 FMT 的治療方法。

其中之一是來自 Rebiotix 公司的灌腸產品 RBX2660。該產品在治療復發性 CDI 的 II 期臨床實驗中被證明是有效的，II 期臨床試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。目前，該產品的 III 期研究已經在進行中，結果可能會在 2020 年發布。

Finch Therapeutics 公司正在研發 CP-101，這是一種由凍幹糞便物質組成的口服劑，目前正在進行治療 CDI 的 II 期臨床實驗，結果預期會在 2020 年年中發布。

Seres Therapeutics 公司則使用了另一種方法：其開發的以 FMT 為基礎的治療方法是基於一種從糞便中分離出來的產孢子細菌。

目前，針對復發性 CDI 的 Ser-109 的 III 期臨床實驗正在開展中；治療潰瘍性結腸炎的 Ser-287 處於 II 期臨床實驗階段；SER-401 則正在進行一項 1b 臨床試驗，該試驗旨在增強免疫檢查點抑制劑 nivolumab 的療效。

總部設在法國的 MaaT Pharma 製藥公司正在開發 MaaT013，目前該候選藥物正在進行治療移植物抗宿主病的 II 期臨床試驗。

目前，微生物組領域急需針對基於 FMT 療法的監管批准，來證實「微生物作為藥物」可以作為一種治療方法。然而，即使經過了批准，考慮到基於 FMT 療法的供體來源的特性，因此，仍然需要嚴格的安全監測[11]。

另外，如何獲得足夠的來源於健康供體的糞便，以確保能夠穩定提供藥物產品也面臨著挑戰。

④ 多菌株活體療法

「微生物作為藥物」的第二類是多菌株活體療法。該療法所使用的細菌菌株是從生物學樣品中分離出來的，比如唾液和糞便，並且一經分離，細菌菌株將在克隆細胞庫中傳代，因此這一療法無需供體。

多菌株活體療法中的候選菌株可能是因為具有某種生物學功能才被挑選，比如，能夠產生特定的代謝物、誘導需要的免疫應答和/或抑制某些病原體。

雖然多菌株活體療法不會受到供體可用性的限制，但是這一類產品的製造也並不容易，因為多菌株活體療法中的細菌菌株通常是厭氧生物，因此需要在 GMP 條件下對生產過程進行優化。

目前有幾家公司正在研發多菌株活體療法，最有優勢的候選產品正處於 II 期臨床試驗中。

其中，擁有最多資源的是 Vedanta Biosciences 公司，現在有 4 種多菌株活體療法產品正在進行臨床試驗。

VE303，含有 8 種細菌菌株，正處於治療 CDI 的 II 期臨床試驗階段；VE416處於針對食品過敏的 1b/2 階段的臨床試驗階段；VE800（包括可以誘導 CD8+ T 細胞的菌株），目前正在與免疫檢查點抑制劑 nivolumab 聯用，以測試治療某些癌症的效果。此外，還有一款針對 IBD 的 VE202 候選藥物。

其他具有此類 LBPs 產品的公司還有 Siolta Therapeutics 和 Assembly Biosciences 公司。前者的 STMC-103 產品正在進行治療過敏性哮喘和其他過敏症狀的 1b 臨床試驗，後者的 ABI-M201 則在進行治療潰瘍性腸炎的 1b 臨床試驗。

⑤ 單菌株療法：共生菌

單菌株療法是「微生物作為藥物」中相對不複雜的一個類別。就像多菌株療法一樣，單菌株療法也無需供體。另外，由於只需要生產一種菌株，因此，與多菌株療法相比，其 GMP 條件的生產過程要更簡單一些。

Evelo Biosciences 公司已經啟動了兩個單菌株產品的 1b 臨床試驗，用於治療皮膚炎症。此外，Evelo 旗下的單菌株產品還在與免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab 聯用以改善對癌症的治療效果，目前正在進行 1/2 期臨床試驗。

總部位於英國的 4D Pharma 公司正在評估多個單菌株治療方法在胃腸道疾病治療中的效果，包括正在進行的一項針對腸易激症候群的II期臨床試驗。

此外，4D Pharma 還在研發治療腫瘤的 MRx0518 產品，包括單獨治療和與免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab 聯合治療。

Caelus Health，一家位於荷蘭的公司，正在評估細菌 Eubacterium halli 治療代謝性疾病——2 型糖尿病的效果。

Osel 公司則有兩款單菌株治療產品正在進行臨床試驗，一種是針對陰道健康的乳桿菌（Lactobacillus）菌株，另一種是針對抗生素相關性腹瀉和 IBD 的丁酸梭菌（Clostridium butyricum）菌株。

⑥ 單菌株療法：工程細菌菌株

工程細菌菌株是一個特別的單菌株療法類別。

工程菌株，一般使用非致病的大腸桿菌 E. coli，通常將其作為載體，在腸道中發揮特定的功能。

Synlogic 公司在這一領域中相對領先。其候選產品 SYNB1618 是一種大腸桿菌工程菌株，含有苯丙氨酸降解酶基因，目前正在進行治療苯丙酮尿症的臨床試驗。

由於工程菌與自然菌株存在差異，考慮到後續的專利分析，所以在本文中，我們將它們單獨分類，歸於一個不同於其他所有的「微生物為藥物」的類別中。

⑦ 微生物組產品的專利

為研發的治療產品申請專利保護是很有必要的。治療方法的專利保護可以有多種形式，包括成分、治療方法和配方的權利要求。在這些形式中，成分專利保護是金標準，因為無論治療過程中使用了什麼方法或配方，這一專利都可以提供保護。

為了獲得專利保護，治療產品必須有效、新穎、非顯而易見性（no-obvious）且需要有完善的描述。這些申請要求並非治療產品所獨有，任何領域的專利申請都要滿足這些要求。

雖然略有差異，但是包括中國、歐洲、日本和美國在內的國家對專利資格的要求基本是一致的。

根據美國法律，這些要求在美國法典（United States Code, USC）中被編入第 35 部分 USC§101（實用性）、§102（新穎性）、§103（非顯而易見性）和 §112（書面說明和支持）中[12]。

在美國，效用要求規定了專利資格的界限。在第 35 部分 USC § 101 申明中規定，「任何人發明或發現任何新的和有用的工藝、機器、製造物或物質成分，或任何新的和有用的改進，都可能獲得專利，但需要符合本篇的條件和要求。」

所以，從這一條例中可以獲知，有 4 種符合專利資格條件的類型：一種工藝、一種機器、一種製造物品和一種物質組成。在這4種符合專利資格的類型之外，又設定了不符合專利資格的三種類型：抽象的想法、自然法則和自然現象。

因此，對於微生物組療法來說，就提出了一個問題：微生物組療法是否會由於被判定為自然現象而失去專利資格？

美國最高法院的一些案件已經確定了天然產品專利資格的範圍：特別是 Funk Brothers[13]（僅僅因為這些細菌具有抑制性，無法對這一細菌的成分申請專利）和 Chakrabarty[14]（存在外源質粒的細菌菌株可以申請專利）。

然而，在 2012 年和 2013 年，美國最高法院在 Mayo[15]（優化藥物在血液中含量的方法不具有專利資格）和 Myriad[16]（分離的生物分子不具有專利資格）案件中縮小了天然產品申請專利資格的範圍。

在醫療領域，對 Mayo 和 Myriad 的判決在為天然產品申請專利保護方面的影響深遠。

Mayo 和 Myriad 的案例發生之前，在對天然產品進行專利申明時，專利資格並不是一個問題。一般地，在專利申明中陳述「分離」或「純化」就可以將所要保護的產品與自然界中發現的物質區分開來，因為在自然環境中，物質既不是分離的，也不是純化的。

然而，在 Mayo 和 Myriad 的判決之後，美國專利商標局（US Patent and Trademark Office, USPTO）發布了 §101 審查規定，這對天然產品成分申明的專利申請造成了巨大阻礙。

雖然使用天然產品的方法仍然可以獲得保護，但想要獲得對涉及天然產品的成分專利保護卻變得幾乎不可能。

2014 年，USPTO 發布了《專利主題資格暫行指南》（其他示例在隨後的指南出版物中增加），這是相關專利申請重獲可能的一個信號[17]。

USPTO 為天然產品的專利資格設立了一個 2 步測試。

測試的第一部分是評估專利申明是否與天然產品有關。如果認為一項申明是對天然產物的描述，那麼專利申請中必須證明該專利所涉及的產品「遠不止（significantly more）」天然產物。

指南中包含了一些可以構成「significantly more」的具體例子，其中有兩個例子與微生物相關：第一個例子中描述了轉入了外源質粒的細菌菌株可以獲得專利資格，以這種方式獲得專利資格的是 Chakrabarty[14]；第二個例子是多菌株療法，這種菌株組合在自然條件下不存在，且在聯合使用時可以產生新的生物功能。

然而，即使有了新的程序，專利審查員也經常駁回天然產品成分的專利聲明。

只有在 USPTO 頒發「101 specialists」作為附加材料後，專利申訴才得以恢復。

目前被 §101 駁回的相關專利申請正在圍繞「significantly more」展開。雖然隨著時間的推移，構成「significantly more」的標準正在逐漸放寬，但這仍然是獲得天然產品成分申明專利的一個重大障礙。

● Box1 美國微生物組專利起訴的經驗教訓

最近的一個例子說明了 USPTO 目前的標準。這一例子是美國專利號 10456431，該專利名為 「治療艱難梭菌感染的治療」，屬於 Vedanta Biosciences。專利申明 1 中記載：

1.一種藥物組合物，包括純化細菌混合物，其中所涉及的細菌菌株的16S rDNA序列與下列序列的相似性至少為 97%，SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21；一種或多種腸道聚合物（enteric polymers）；所述藥物組合物中每個細菌含有 1x10的7次方到 1x10的10次方菌落形成單位（CFU）；並且以為膠囊形式提供。

本專利訴訟中的主要問題是與滿足 §101 規定的專利資格相關。此外，專利審查員最初認為，腸道聚合物並沒有在結構或功能上對自然出現的細菌菌株做出改變，審查員認為腸道聚合物「僅僅『保護』了細菌菌株」，但是實際上沒有對細菌菌株本身做出任何改變。

（US 10456431 的文件記錄可在 USPTO 的公共配對門戶網站上找到，https://portal.uspto.gov/pair/PublicPair）

然而，USPTO 後續通過了此專利的申請，因為 USPTO 認為膠囊形式的細菌混合物與其他元素（包括腸道聚合物）的結合是合理的。「將司法例外運用到實際應用中，如本案例中的組合產生了可幫助藥物運送至受試者消化道內的特定位置的功能特性。」

也就是說，在這一案例中，USPTO 將腸道聚合物和膠囊製劑與天然產物區別開來並視為一種合規的成分申明，並不是由於細菌在自然界中不以這種形式出現，而是因為申明中描述了對治療有影響。這潛在地代表了 USPTO 觀點的重大轉變。

⑧ 為微生物組療法申請專利

「微生物為藥物」的三種類型在申請專利保護時都面臨著挑戰。

基於 FMT 的療法有三個主要障礙：（1）證明 FMT 療法遠勝於天然產品；（2）證明其新穎性和非顯而易見性；（3）對 FMT 療法詳細的描述。

基於 FMT 的治療方法可以說是天然糞便的改造版，這些改造包括過濾、凍幹、包封或上述改造的組合。

由於 FMT 的成分還沒有被完全鑑定清楚，因此要表明這些產品比天然產品更具有優勢是有挑戰的。

其次，FMT 療法具有較長的歷史，這意味著存在現有技術，因此在證明其新穎性和非顯而易見性時會比其他微生物組療法面臨更多潛在挑戰。

最後，由於 FMT 的成分無法被完全鑑定，因此其成分申明通常依據工藝生產的形式，也就是通過獲得產品的方法而不是通過其特性來描述產品成分。

由於成分專利申明方面的挑戰，因此，涉及 FMT 的微生物組療法大多數都是採用方法專利申明。

與任何其他專利申明一樣，微生物療法中的第二類，多菌株活體療法也必須滿足專利資格、新穎性、非顯而易見性和描述要求才能獲得專利。為了證明專利資格符合 §101 的規定，多菌株活體療法的專利申請或許可以參考指南[17]中提供的「聯合使用的細菌可以產生新的功能」例子。

然而，USPTO 審查員並沒有特別接受這些論點，即使細菌組合物的功能已經在專利申明中詳細介紹。

最成功的申明策略是在專利申請中明確敘述「significantly more」的部分（見 box 1）。

至於新穎性和非顯而易見性的要求，對於多菌株活體療法而言，如果細菌菌株聯合組成了之前沒有描述過的組合，那麼通常能夠滿足這些要求。

描述上可以採用給予菌群中特定細菌的名稱（例如，Clostridium ramosum）或通過菌株的特異性識別核酸序列（例如，美國專利 10456431 申明 1 的描述：「包含與序列 SEQ ID NO X 有至少 97%同源性的 16S rDNA 的細菌菌株」）。

不過，使用名字來定義細菌菌株具有潛在問題，因為細菌可能會被重新歸類或重新命名，這會使定義專利申明的邊界變得更加複雜。而使用序列來描述細菌菌株在精確性上具有優勢：在專利申明中，有特定的序列的菌株提供了明確的判斷標準。

單菌株細菌治療分為兩大類：共生菌或者工程菌株。

通過定義可以把工程菌株同自然界發現的產品區分開，不過這些專利申明需要克服任何與天然產品相關的，用於駁回專利資格的條例。

而包含共生菌株的單菌株治療方法則會受 § 101 專利資格障礙的限制。由於只有一種細菌菌株，因此不能提出細菌菌株具有某種協同作用的說法，而且通常必須在專利申明中明確寫出可以克服駁回專利資格的「significantly more」的部分。

此外，為了表明專利的新穎性，菌株本身必須是新穎的。因此，大部分共生單菌株微生物組療法相關的專利申明也都是方法申明。

● Box2 微生物專利的挑戰：來自歐洲的經驗

專利異議被廣泛用於攻擊歐洲專利局（European Patent Ofce, EPO）授予的專利。

2019 年針對歐洲專利號為（EP）2575835 的反對訴訟受到密切關注，該專利由東京大學擁有，獨家授權給 Vedanta Biosciences 公司，該案例展現了微生物治療專利申請面對的激烈挑戰。

這一案件的反對者有 6 位：雀巢公司、Seres Terapeutics 公司和 4 位匿名反對者。

這項專利申明中表示該成分可用於治療感染性病、自身免疫性疾病或過敏性疾病。專利的申明 1 記載如下：

一種用於治療或預防感染性疾病、自身免疫性疾病或過敏性疾病的組合物，所述組合物包括作為活性成分的細菌，所述細菌包括能夠形成孢子的屬於 IV 和 XIVa 類的梭狀芽孢桿菌的組合，該組合可誘導受試者中轉錄因子 FoxP3 陽性調節性 T 細胞的增殖或積累。

專利受到質疑的理由如下：

A.披露的有效性[《歐洲專利公約》第 83 條；與《美國法典》第 35 部分第 §112（a）相似]

對手觀點如下：

1.申明中提出的可以使用該成分治療感染性疾病、自身免疫性疾病和過敏性疾病是不可信的；

2.在專利申明中包括的這些細菌中，難以確定哪一種細菌具有 FoxP3+ 調節 T 細胞誘導效應；

3.本專利沒有充分描述如何鑑定「形成孢子」的菌株；

4.傳染性疾病可以從免疫抑制性 FoxP3+ 調節 T 細胞的增加中受益是難以置信的。

B.新穎性和創造性步驟（《歐洲專利公約》第 54 和 56 條；與《美國法典》第 35 部分第 §102 和 §103）

反對者引用了超過 120 多篇現有的參考文獻，包括有關 IBD 治療的摘要，以及與 FMT 相關的文獻。反對者認為 FMT 本身就包含能夠形成孢子的屬於IV和 XIVa 類的梭狀芽孢桿菌。

在訴訟之前，專利所有人提交了適用於自身免疫性疾病主張的撤回申請。（在 2020 年 4 月 29 日，針對三種疾病的 EP 3178483、EP 3539548 和 EP 355261 獲批，上述專利的申請優先級高於 EP2575835。獲批的專利中包括針對治療自身免疫疾病的專利申明。）

在三天的口頭聽證會上，討論了大量的輔助申明修正案，最終 EPO 作出決議，認為以下修正申明有效（修改部分用下劃線表現）：

1一種通過誘導轉錄因子 FoxP3 陽性調節性 T 細胞的增殖或積累來治療或預防感染性疾病或過敏性疾病的組合物，所述組合物包括作為活性成分的梭菌屬的細菌，所述細菌包括能夠形成孢子且屬於 IV 和 XIVa 類梭狀芽孢桿菌的組合，其組合可誘導受試者的轉錄因子 FoxP3 陽性調節性 T 細胞的增殖或積聚。

簡言之，EPO 駁回或合理化了披露不足的問題，並將重點放在專利提出的新認識上，即可誘導 FoxP3+調節性 T 細胞的特定集群細菌具有治療效果。

專家小組認為，通過調節 T 細胞誘導的機制直接和所述疾病的治療相聯繫，屬於 「一種新的臨床情況」，臨床醫生可依據此調整治療方法，比如，避免某些與 FMT 相關的問題。

在此基礎上，EPO 認為，該專利區別於現有技術，原因是現有技術沒有認識到或者忽視了包括所述細菌在內的組合物對調節 T 細胞誘導的重要性。

雖然每個案例都要根據其自身特點進行判決，但是考慮到這一案件反對者的數量和反對者論點的性質，因此該案件的結果鼓舞了微生物組治療領域的專利持有者。

⑨ 專利的有效性和未來的發展

在美國和其他地區已經籤發了大量微生物組相關的專利。雖然在新技術開發的早期階段，籤發批量專利申明並不少見，但這些專利申明常常在籤發後的程序中受到質疑。

在強制執行訴訟或專利審判和上訴委員會（Patent Trial and Appeal Board, PTAB）執行程序前，已發行的美國專利被認為是有效的。

由於微生物組治療領域相對較新，而且很可能是因為市場上還沒有批准的微生物療法，截至 2020 年 4 月，還沒有任何審判案件能夠提供關於微生物組相關專利的有效性或 §101 規定的專利資格的見解。

PTAB 的訴訟程序相對較少，可能是因為其附帶的潛在禁止反言（potential estoppel）條例。在 PTAB 程序中提出的任何合理的論點，都不能在之後的法庭上提出。（參考歐洲的例子，見 box 2；歐洲沒有禁止反言的規定，因此通過反對程序質疑已發行的專利很常見）。

不過，最近的一次授權後審查（post-grant review, PGR）程序中，PTAB 裁定了一項微生物組領域的關鍵專利。被質疑的微生物組專利是美國專利號：9855302，頒發給芝加哥大學，授權給 Evelo Biosciences 公司[18]。

該專利的申明 1 寫道：「一種治療人類癌症的方法，對受試者使用免疫檢查點抑制劑和包含雙歧桿菌（Bifidobacterium）的細菌製劑。」

腸道菌群對免疫檢查點抑制劑在癌症中治療效果的影響在相關領域中引起了轟動。

2018 年，芝加哥大學獲得了相關的專利。該專利 PGR 的申請者是韓國的 Genome&Company 公司，該公司正在與默克公司（Merck KGaA）和輝瑞公司（Pfizer）合作，研究其旗下的單菌株療法與抗 PD-L1 抗體 avelumab 聯合治療的效果。

申請者質疑這一專利的有效性，理由是該專利缺乏可實施性，且與現有技術相比不具有不顯而易見性。

簡單來說，關於可實施性，申請者認為，專利申明有些言過其實，該專利沒有明確具體的雙歧桿菌菌株，也沒有明確具體的檢查點抑制劑藥物以及具體的癌症，而是將一切混為一談。而在專利附帶的例子中，僅描述了某些雙歧桿菌與一種檢查點抑制劑（抗 PD-L1）對兩種癌症（黑色素瘤和膀胱癌）動物模型的治療。

申請者認為，不同種類的雙歧桿菌與不同檢查點抑制劑聯合使用來治療不同癌症的效果是不可預測的。

申請者還認為，此項發明是顯而易見的，原因是現有的參考文獻中已經描述了可以使用檢查點抑制劑對結腸癌的治療，也有文獻描述口服長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）可以抑制結腸癌。

委員會同意申請人的觀點，裁定此項專利申明因缺乏證據和/或顯而易見，所以無效。

雖然這對其他微生物組專利來說並不是有約束力的法律先例，但有趣的是，委員會認為，專利申明缺乏有效性是由於對檢查點抑制劑解讀過多，而不是由於該專利將雙歧桿菌包括在內。

此項專利明確地將檢查點抑制劑描述為包含抗體和核酸抑制劑，然而對抗體之外的任何抑制劑卻沒有描述。

相反，委員會看重的是使用雙歧桿菌的例子和如何確定是否是由細菌促進了免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤活性以及如何確定雙歧桿菌屬是有作用的。

關於顯而易見性，委員會同意將兩種治療癌症的方法結合到一起的效果是顯而易見的。

雖然在美國功能性語言描述的分量要低於歐洲，但是委員會認為，雖然現有文獻沒有表明長雙歧桿菌可以促進抗腫瘤的免疫應答，但是考慮到檢查點抑制劑和細菌都曾單獨用來治療結腸癌，因此將兩種方法結合來治療結腸癌是可以接受的。

微生物組療法領域目前正在解決許多監管、製造和專利方面的挑戰。該領域的下一個重要目標是讓 FDA 批准一種微生物組療法。

在專利領域，微生物組治療的專利資格阻礙依然存在。然而，根據最近的專利起訴案例，USPTO 願意與專利申請者合作，來促成專利的通過。

因此，該領域的下一步是觀察已籤發的專利是否能經受住訴訟審查的考驗，而這將為如何更好地保護微生物療法提供進一步的見解。

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原文連結：https://www.nature.com/articles/s41587-020-0579-z

作者｜Mark J. FitzGerald、Erik J. Spek

編譯｜gemiu