李海博士Nature重大突破：菌群如何塑造抗體庫（附專訪）
2020-08-06 熱心腸先生
8月 6 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：菌群-免疫互作，B細胞，免疫球蛋白抗體，寄生蟲感染，抗生素，菌群恢復，生命早期，遺傳，腹瀉。
Nature：菌群刺激塑造B細胞庫，路徑和順序很關鍵
Nature——[42.778]
① 用單菌株短暫刺激無菌小鼠，不同刺激路徑可塑造不同的B細胞Ig庫，以抗體重鏈的差異為特徵，主要發生在記憶B細胞和漿細胞中；② 腸黏膜刺激主要引起識別細菌膜組分的IgA寡克隆應答，IgA庫多樣性隨細菌劑量增加而減少，系統刺激（血液）則誘導多樣化的IgG庫，識別細菌膜和胞質組分，其多樣性隨劑量而增加；③ 短暫的黏膜預刺激能大幅敏化之後系統免疫對同一菌株的反應性，反之則不行；④ 用兩種菌先後進行系統刺激能增加IgG庫多樣性、促進對兩種菌的應答，而黏膜刺激時第2種菌會削弱對第1種菌的IgA應答。
【主編評語】
微生物可刺激宿主的免疫系統，使B細胞數量增多、誘導生成免疫球蛋白（Ig）抗體。每個動物都有獨特的B細胞庫，但菌群對B細胞庫的塑造作用人們仍不清楚。Nature最新發表了瑞士伯爾尼大學Andrew Macpherson教授團隊、李海博士為共同第一作者的研究論文，對這一問題進行了回答。該研究使用無法增殖的活細菌對無菌小鼠進行短期刺激，並通過單細胞深度測序追蹤了B細胞Ig庫的變化，揭示出微生物刺激的不同路徑（黏膜vs系統）、劑量和順序對Ig庫組成和功能的差異性影響。這些發現擴展了人們對菌群調控宿主免疫的認知，推薦專業人士學習參考。（@mildbreeze）
【原文信息】
Mucosal or systemic microbiota exposures shape the B cell repertoire
2020-08-05, doi: 10.1038/s41586-020-2564-6
Science子刊：B細胞如何介導對共生菌的T細胞非依賴性IgA應答
Science Immunology——[13.44]
① 腸道TI IgA應答需要CD40非依賴性的B細胞活化信號，該信號來自於TACI受體，後者是BAFF與APRIL的受體；② BAFF/APRIL信號通過TACI受體驅動腸道黏膜中TI IgA+ 漿細胞的誘導產生，這一過程不依賴於生發中心；③ 對於腸道相關淋巴器官中的TD IgA應答，TACI受體並非必需；④ TACI受體可調控腸道生發中心的B細胞數量，但不影響IgA親和力；⑤ TACI受體誘導的IgA應答可靶向結合部分腸道菌群，且不影響總體的菌群組成。
【主編評語】
宿主可產生針對腸道共生菌群的T細胞依賴性（TD）及T細胞非依賴性（TI）的IgA應答，以促進宿主-菌群互作的穩態。TD IgA應答需要B細胞的CD40與Tfh細胞的CD40L互作，而TI IgA應答的調控機制尚未明確。Science Immunology上發表的一項最新研究，發現B細胞中的BAFF/APRIL信號可通過TACI受體，通過不依賴於生發中心的方式，促進腸道TI IgA應答，而後者並不會改變腸道菌群的總體組成。（@szx）
【原文信息】
Gut T cell–independent IgA responses to commensal bacteria require engagement of the TACI receptor on B cells
2020-07-31, doi: 10.1126/sciimmunol.aat7117
Science子刊：錐蟲感染如何影響消化道和菌群？
Science Advances——[13.116]
① 系統地表徵美洲錐蟲病（CD）小鼠模型中感染誘導的代謝和微生物組改變的空間定位，以確定CD的胃腸組織趨向性機制；② 在急性和持續感染之間的過渡期所產生的影響與組織部位有關，感染的持續影響主要集中於食管和大腸；③ 克氏錐蟲感染持續影響腸道微生物組，具有位置特異性，並影響醯基肉鹼的代謝；④ 補充肉鹼不影響寄生蟲載量，但可通過減輕感染引起的代謝紊亂和減少心臟勞損，降低急性CD的死亡率，表明肉鹼代謝與急性CD耐受具有因果關係。
【主編評語】
美洲錐蟲病（CD）是一種由克氏錐蟲原生動物引起的寄生蟲病，主要病理表現為心肌病、巨食道和/或巨結腸。Science Advances近期發表的文章，發現感染從急性期過渡到持續感染期時，具有組織向性，主要影響食管和大腸。而持續感染將影響腸道菌群，影響醯基肉鹼代謝，調控急性CD的耐受性。研究揭示出美洲錐蟲病的疾病耐受機制，或有助於開發新的治療方案。（@愛的抉擇）
【原文信息】
Mapping of host-parasite-microbiome interactions reveals metabolic determinants of tropism and tolerance in Chagas disease
2020-07-22, doi: 10.1126/sciadv.aaz2015
腸道蠕蟲感染的防禦機制（綜述）
Trends in Parasitology——[6.918]
① 腸上皮通過多種方式保護腸道免受蠕蟲侵襲，包括腸道屏障、識別蠕蟲感染和損傷修復；② 腸上皮以緊密連接、粘液層和共生菌群構成第一道屏障，防止蠕蟲感染；③ 蠕蟲感染可刺激ATP及細胞因子 IL-25、IL-33和TSLP等「警報素」分泌，驅動簇狀細胞的2型免疫反應；④ 腸上皮細胞周轉、簇細胞和潘氏細胞數量增加以及杯狀細胞增生並分泌免疫調節分子，有助於蠕蟲的「滲出和清除」；⑤ 腸上皮通過IFN-γ介導的屏障修復緩解蠕蟲入侵所造成的的組織損傷。
【主編評語】
胃腸蠕蟲感染仍然是一個主要的公共衛生問題，尤其是在發展中國家。隨著關於腸上皮細胞（IEC）特定細胞亞群如簇狀細胞和腸內分泌細胞的不斷認識，對胃腸道蠕蟲感染的黏膜免疫反應的研究也得到了極大的開展。發表在《Trends in Parasitology》上的一篇綜述文章總結了腸道細胞防止蠕蟲感染的方式以及蠕蟲如何通過這些亞群啟動免疫反應的機制，這些發現有助於了解腸道的複雜生物學及其在抵禦各種環境壓力和致病因素中的作用。（@EADGBE）
【原文信息】
The Intestinal Epithelium at the Forefront of Host–Helminth Interactions
2020-07-23, doi: 10.1016/j.pt.2020.07.002
Nature子刊：哪些關鍵腸菌在支撐抗生素後的菌群恢復？
Nature Ecology & Evolution——[12.541]
① 分析117人的500多個腸道菌群，鑑定出21種細菌與抗生素治療後的腸道菌群恢復相關；② 菌群中特定碳水化合物降解和能量生成通路的富集，有助於菌群恢復；③ 通過分析782個人腸道菌群構建了腸道微生物「食物網」，發現與菌群恢復相關的關鍵物種能利用宿主黏蛋白和飲食等能量源，支撐其它腸道微生物的種群恢復；④ 小鼠中，多形擬桿菌和青春雙歧桿菌等菌群恢復相關細菌可協同促進菌群恢復，大幅加速了抗生素後的菌群生物量和多樣性的恢復。
【主編評語】
腸道菌群是一個複雜的生態系統。在抗生素治療後，腸道菌群會經歷破壞後的重建和恢復。Nature Ecology & Evolution發表的這項研究，通過數據挖掘的方法，鑑定出在抗生素後腸道菌群恢復過程中的關鍵細菌和功能通路，提出了一個可解釋這一現象的生態學模型，並在小鼠中進行了驗證。這些發現為研發幫助抗生素治療後菌群恢復的益生菌/元等幹預手段提供了新思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Metagenome-wide association analysis identifies microbial determinants of post-antibiotic ecological recovery in the gut
2020-07-06, doi: 10.1038/s41559-020-1236-0
Nature子刊：耐藥菌在宿主內的競爭和演化存在個體差異
Nature Ecology & Evolution——[12.541]
① 與不攜帶抗生素耐藥（AR）突變的菌株發生宿主內競爭時，同樣的AR突變菌株在不同小鼠中呈現不同的適應性；② 這種差異是由宿主的菌群決定的：在無菌小鼠中AR菌株不具有競爭優勢，在菌群相似的小鼠中AR菌株呈現相似的定植適性；③ 用一種生態進化理論模型可以解釋這些現象，該模型預測AR菌株在宿主內的補償性突變的演化動態是因宿主而異的，這一預測在小鼠試驗中得到驗證。
【主編評語】
長期抗生素治療會導致細菌耐藥。在沒有抗生素選擇壓力的情況下，耐藥突變對於細菌本身可能成為一種負擔，不利於耐藥菌在菌群中的競爭。Nature Ecology & Evolution近期發表的一項研究通過小鼠試驗、數學建模等方法，發現攜帶耐藥基因突變的大腸桿菌在宿主腸道內定植的適應性和演化模式，呈現較大的個體差異，這種差異主要取決於宿主的腸道菌群。這些發現對於指導科學使用抗生素以減少耐藥菌，有參考意義。（@mildbreeze）
【原文信息】
Dysbiosis individualizes the fitness effect of antibiotic resistance in the mammalian gut
2020-07-06, doi: 10.1038/s41559-020-1235-1
生命早期單療程抗生素治療，或可增加之後的結腸炎風險
Genome Medicine——[10.675]
① 生命早期通過母乳行泰樂菌素脈衝抗生素治療（PAT），可加劇小鼠之後的DSS誘導的結腸炎；② DSS處理導致結腸組織炎症基因表達增加，PAT組TNF-α表達更高，IL-22和Muc2表達更低；③ PAT組小鼠腸道菌群多樣性、豐富度、均一性明顯下降，Clostridium citroniae和腸桿菌科明顯增多；④ 早期泰樂菌素暴露導致結腸炎加重的影響隨時間減弱，但對菌群的影響會持續數周；⑤ 將PAT暴露後30天的小鼠盲腸菌群移植給無菌小鼠，仍可加劇DSS誘導的結腸炎。
【主編評語】
幼年期的腸道菌群可能對長期健康產生深遠影響。Martin Blaser團隊近期在Genome Medicine發表一項小鼠研究，發現在生命早期進行單個療程的泰樂菌素（而非阿莫西林）抗生素處理，可通過對腸道菌群組成和黏膜免疫的影響，增加小鼠斷奶後對DSS誘導的結腸炎的易感性。（@mildbreeze）
【原文信息】
A single early-in-life antibiotic course increases susceptibility to DSS-induced colitis
2020-07-25, doi: 10.1186/s13073-020-00764-z
生命早期腸道菌群標誌物可預測牛犢腹瀉
ISME Journal——[9.18]
① 收集63頭牛犢在出生8周內的糞便樣本，分為健康組（H2H）、腹瀉組（R2H）、抗菌劑治療組（S2H），進行16S rRNA測序分析；② 隨著時間推移，H2H組腸道菌群多樣性和穩定性增加，S2H組多樣性進展緩慢，R2H組多樣性增加但後期穩定性較差；③ 與β內醯胺和陽離子抗菌肽耐藥性相關基因在S2H組腸道菌群中更豐富；④ Trueperella、鏈球菌屬、Dorea、瘤胃球菌屬2和Erysipelatoclostridium菌屬等作為關鍵微生物標記物，預測早期腹瀉的準確度高達84.3%。
【主編評語】
早期腸道微生物群落的紊亂會對宿主健康產生長期影響。抗菌劑被廣泛用於預防和治療常見的傳染性疾病。已有研究表明，抗菌劑對早期生命微生物群的幹擾對小鼠和人類嬰兒的宿主免疫功能有長期的負面影響，包括免疫缺陷或對病原體定植的易感性增加，但是對反芻動物的相關研究較少。發表在The ISME Journal上的一項研究對健康、腹瀉和抗菌劑治療牛犢進行了腸道菌群比較分析，表明可以根據特定的腸道菌群標誌物來預測腹瀉的發生，或可使用益生菌或益生元幹預生命早期腸道菌群來提高宿主健康並減少抗菌劑的使用。（@EADGBE）
【原文信息】
Linking perturbations to temporal changes in diversity, stability, and compositions of neonatal calf gut microbiota: prediction of diarrhea
2020-05-22, doi: 10.1038/s41396-020-0678-3
基因變異對腸道菌群和宿主的影響，可能在多代後才出現
NPJ Biofilms and Microbiomes——[7.067]
① PePT1基因敲除可改變小鼠的腸道菌群和功能，並可抑制DSS誘導的結腸炎；② 將PePT1敲除小鼠的糞菌移植給無菌小鼠，可使後者抵抗DSS誘導的結腸炎和結腸炎相關癌症；③ PePT1敲除小鼠與野生型小鼠雜交後產生的F1代中，純合PePT1敲除小鼠相比於同窩的野生型小鼠，腸道菌群的差異和對結腸炎的抗性消失；④ 純合F1代小鼠連續繁殖數代，F4代中PePT1敲除小鼠與野生型小鼠相比，重新表現出腸道菌群的差異及對DSS誘導結腸炎的抗性。
【主編評語】
NPJ Biofilms and Microbiomes上發表的一項最新研究，報導了一個值得研究者關注的現象：PePT1基因敲除小鼠的腸道菌群及功能發生變化，且產生了對DSS誘導結腸炎的抗性，但該效果在繁殖多代後才得以顯現。該研究提示，宿主基因對腸道菌群組成及功能的跨代影響不可忽視。（@szx）
【原文信息】
Impact of PepT1 deletion on microbiota composition and colitis requires multiple generations
2020-07-21, doi: 10.1038/s41522-020-0137-y
感謝本期日報的創作者：mildbreeze，szx，Unbroken，勒布朗，戴敏，王文東，少博
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