AAV基因治療致5歲患者死亡，已是今年第四例死亡

2020-11-05 星期二門診

來源：生物世界



近日，一名患有IIIA型粘多糖貯積症（MPS IIIA）的五歲小女孩在接受AAV基因治療的II/III 期臨床試驗時去世，這項由Lysogene公司開發的名為LYS-SAF302的AAV基因療法，旨在通過AAV病毒遞送功能性SGSH基因，從而取代有缺陷的SGSH基因，以治療患者的粘多糖貯積症。



Lysogene公司在聲明中表示，患者接受治療後幾個月在家中去世，患者死亡的直接原因尚不明確，目前正在收集更多信息，沒有證據表明患者死亡與這項臨床試驗給藥有關。Lysogene公司表示對這名小女孩的去世深感難過，並對其家庭深表同情，公司將繼續致力於LYS-SAF302開發計劃和粘多糖貯積症的治療研究。也將認真研究已接受臨床試驗的其他18名患者。


臨床試驗患者死亡的消息公布後，Lysogene公司的股價已下跌21％，Lysogene是一家專注於針對中樞神經系統（CNS）疾病的基因治療的生物製藥公司。


據悉，LYS-SAF302療法使用的AAVrh10血清型，AAVrh10能夠高效轉導中樞神經系統，因此成為神經類疾病基因治療的新希望。


LAF-SAF302療法通過AAV病毒遞送功能性SGSH基因，從而取代有缺陷的SGSH基因，前期臨床試驗表明，該療法能夠使IIIA型粘多糖貯積症患者的神經發育狀況得到改善或穩定。


而Lysogene公司的這項臨床試驗，並非第一例AAV基因治療臨床試驗患者死亡事件，此前幾個月，Audentes公司治療X連鎖肌小管性肌病的I/II期臨床試驗中，有3名患者死亡，這三名患者均接受了3×10E14 GC/kg的高劑量AAV基因治療，在給藥後3-4周內患者開始肝功能障礙的跡象，並最終死亡。


目前Audentes公司的這項AAV基因療法已經暫停。Audentes公司曾於2019年12月被日本Astellas Pharma公司以30億美元的價格收購。該藥原本打算在今年提交治療方案，期望年底獲得批准，但是計劃現在被擱置。


基因治療失去的20年


1999年，患有嚴重遺傳病鳥氨酸轉氨甲醯酶缺乏症的18歲少年Jesse Gelsinger，在接受賓夕法尼亞大學人類基因治療研究所所長Jim Wilson教授主導的腺病毒基因治療臨床實驗後，發生嚴重免疫反應後死亡，成為第一個因基因治療而死的人。


此後，美國FDA開始調查並嚴格審核基因治療臨床試驗，當時基因治療明星載體腺病毒也因此逐漸沒落，基因治療也因此沉寂了近20年時間。


Jesse Gelsinger（圖左），Jim Wilson教授（圖右）


AAV基因治療的崛起


Jesse Gelsinger因腺病毒基因治療死亡的悲劇發生後，Jim Wilson縮小了實驗室的規模，將精力放在了尋找更加安全的病毒載體上，最終他們發現並推廣使用了腺相關病毒（adeno-associated virus，AAV）。AAV具有安全性好、宿主細胞範圍廣和在體內表達時間長等特點，目前的科學界共識是AAV不會導致人類疾病，因此成為目前最有前景的基因治療載體。



2017年底，Spark Therapeutics開發的AAV基因療法Luxturna獲得美國食品藥品監督管理局FDA批准上市，用於治療RPE65基因突變導致的先天性黑蒙症2型，售價為85萬美元/年，Luxturna成為首款在美國獲批的「體內給藥型」基因療法，開創了基因療法的新篇章，也掀起了基因療法開發的熱潮。


2019年，諾華公司研發的AAV基因療法Zolgensma獲得美國食品藥品監督管理局FDA批准上市，用於治療脊髓性肌肉萎縮症（SMA），同時也成為史上最貴藥物，Zolgensma一次治療費用為210萬美元，折合人民幣1500萬。


AAV療法的潛在風險


2018年1月29日，James Wilson教授在 Human Gene Therapy 雜誌發表了題為：Severe toxicity in nonhuman primates and piglets following high‐dose intravenous administration of an AAV vector expressing human SMN 的研究論文。


該研究發現，靜脈高劑量注射AAV病毒用於基因治療會有嚴重毒性。高劑量AAV注射後，在恆河猴和仔豬中都引起了嚴重的毒性。所有的三隻恆河猴都出現明顯的轉氨酶升高。有兩個轉氨酶升高後消退，沒有臨床後遺症，而有一個發生急性肝衰竭和休克。


這項研究表明，涉及高劑量的AAV載體的臨床前和臨床研究的，需要仔細監測類似的毒性作用。


2020年1月，Denise Sabatino團隊報告，在使用AAV基因療法治療的狗的肝臟中發現，AAV攜帶的治療性基因片段（凝血因子Ⅷ）已經整合到狗肝臟細胞基因組的許多地方，有些甚至整合在影響細胞生長的基因附近。


這些狗的某些肝臟細胞分裂得比其他細胞更快，並形成子細胞團塊。因此，Denise Sabatino等懷疑這些基因插入物激活了生長相關基因，使得這些肝臟細胞更為快速地分裂。


這一發現證實了AAV基因療法會將基因片段整合宿主細胞染色體上，雖然整合頻率不高，但仍有潛在致癌性，可能誘發癌症。


近年來，由於安全性高，AAV載體的基因治療發展迅速，一路狂奔，然而今年連續4名患者在接受AAV基因治療後死亡，這是否會給狂奔的基因治療踩下剎車？


如果，基因治療在有效性和安全性上只能二選其一，該如何抉擇？AAV病毒載體又將何去何從？


參考資料：

https://www.biopharmadive.com/news/audentes-gene-therapy-patient-deaths/580670/

https://www.fiercebiotech.com/biotech/deaths-audentes-gene-therapy-trial-derail-filing-plan

https://www.genengnews.com/news/lysogene-confirms-childs-death-in-phase-ii-iii-gene-therapy-trial/




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