保送北大，連發三篇Science，川妹子再發重磅級研究成果

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2020年9月21日，啟函生物楊璐菡博士等在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering雜誌上發表了題為：Extensive germline genome engineering in pigs 的研究論文。

楊璐菡

楊璐菡帶領的研究團隊成功開發出第一代可用於臨床的異種器官移植雛形——「豬3.0」。

十幾頭經過CRISPR基因編輯的「豬3.0」成功問世，它們是迄今為止基因編輯數量最多的動物。根據研究人員對細胞的各種測試，這些小豬的器官和人有更好的免疫兼容性，並且完全消除了豬內源性逆轉錄病毒（PERV），可以滿足安全、成功移植到人類體內的要求。

對於這項研究成果，國際頂尖學術期刊 Science 雜誌給予高度評價：可能是目前適合捐獻器官給人體的豬當中「全世界最好的候選者」。

我們今天要給大家介紹的，便是這位土生土長的中國80後川妹子——楊璐菡。

開掛人生

獲國際奧賽金牌、保送北大、連發3篇Science，公司大獲成功

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獲國際奧賽金牌、保送北大

從小在小縣城長大，父親是公務員，母親是會計師，楊璐菡是一個標準的「川妹子」。

幼年時期和七歲時的楊璐菡

2001年，她以峨眉山市中考第一名的成績考入成都七中。

楊璐菡剛考入成都七中時，口音很重，可她偏要報名參加學校的朗誦比賽。在繁重學業、競賽的各種壓力下，她利用各種零散時間來練習普通話，終於，在高二時一舉拿下校朗誦比賽二等獎。

也因為這樣，認真、執著，是楊璐菡給母校的老師們留下的一致印象。

同樣在高二的時候，楊璐菡開始為要參加的奧數競賽做準備，她必須在很短的時間內讀懂10多本大學課程書籍，特別是生物化學。

楊璐菡回憶說，她抱定「必勝」信念，自己去四川大學聽課，自己做習題。最終，她在高二時學會了大學最難的生物化學知識。

2004年，還在上中學的楊璐菡，代表中國參加了澳大利亞舉行的第十五屆國際中學生生物學奧林匹克競賽，獲得金牌。

「競賽讓我有了敢為人先的勇氣和信心，讓我有機會培養自己自學的方法和定力。」楊璐菡接受媒體採訪時說，「別人不做的事情，不是辦不到，只是不常規而已。」

隨後，她被北京大學生命科學學院點招進北大。

2008年，從北大生命科學和心理學雙學位畢業後，楊璐菡前往哈佛大學攻讀碩士學位和博士學位。在哈佛，她師從有「合成生物學之父」美譽的美國科學院與工程學院雙料院士George Church教授，研究CRISPR-Cas9基因編輯系統。

但即便是標準學霸的楊璐菡，也因為英語太差，差點沒通過博士資格考試。導師Church向委員會求情答應給她補習英語才勉強通過。楊璐菡稱其為「在學術上遭遇的第一個挫折」。

不過，都說越挫越勇。楊璐菡在哈佛念博士時選擇了當時已經停滯15年，看起來毫無進展，異常艱難的研究課題——異種基因移植。

這也是她好奇心、勇氣 、熱愛與夢想堅持下的選擇。

楊璐菡也曾和學弟學妹們分享說：

「當我從小學、初中、高中、大學直到博士畢業後，我就有一個想法：我知道的越多，其實我不知道的也就越多。現在這個計算機的存儲量、運算能量都越來越發達的時代，人腦的優勢其實就是計算機不具備的好奇心和創新能力。」保持好奇心，不斷的探索，會讓你養成一個好的學習習慣，讓你變得有競爭力。

當被問及選擇這項研究是否擔心毫無收穫時，楊璐菡說：「世界上據統計有200萬人缺失器官供體，實際人數或許遠遠大於這個數字。特別是在亞洲沒有器官捐獻傳統，器官供體缺失是一個很大的社會問題和醫療問題。科學家最本質的職責就是探索真理，推動社會科學進步。」

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連發3篇Science

2013年秋天，楊璐菡從哈佛博士畢業，獲得哈佛大學生物和轉化醫學博士學位。並開始親手組建和帶領團隊，設計實驗，開展異種器官移植的工作。並於同年以共同第一作者，在Science上發表題為：RNA-Guided Human Genome Engineering via Cas9 的研究論文。

所謂「異種器官移植」，就是指向人體移植非人類器官，這種技術目的在於緩解人體移植器官的短缺問題。

但異種器官移植面臨兩大難題。

• 一是動物基因組中攜帶的病毒可能會傳播給人類，並可能造成破壞性後果。

• 二是動物器官與人體之間會出現免疫和生理分子不相容的情況。

楊璐菡的論文首次將CRISPR基因編輯成功應用於哺乳動物和人類細胞，標誌著CRISPR基因編輯時代的正式到來。

2015年，楊璐菡作為並列第一作者在 Science 雜誌上發表了CRISPR-Cas9技術在細胞內修改基因組的工作，並在全世界引起轟動。

他們運用一種新興熱門的基因編輯技術，敲除了豬基因組中可能有害的病毒基因，攻克了豬器官用於人體移植的重大難關，給全世界眾多需要器官移植的病人帶來希望。

2017年，楊璐菡作為通訊作者在 Science 雜誌發表題為：Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9 的封面論文。

該研究成功克隆世界首批內源性逆轉錄病毒活性滅活豬，成功解決了異種器官移植臨床化最重要的安全性問題。這意味著異種器官移植研究邁出關鍵性一步。

據說，是鑑於這項成果的革命性，Science才打破慣例，一次性審稿，並提前在線刊登論文。楊璐菡可愛的基因編輯小豬1.0「萊卡」這才登上當期的Science封面。

通過基因編輯實現豬器官的異種移植

隨後，在 2018 年，楊璐菡團隊的「豬 2.0」重磅公布，此次該團隊解決了異種器官移植第二項難題——器官移植免疫排斥問題。

到2020年，楊璐菡團隊題為 Extensive germline genome engineering in pigs（大規模的豬種系基因組工程）的研究成果發表於《自然》子刊《自然·生物醫學工程》。

這一次，團隊是將 CRISPR-Cas9 和轉座子（transposon）技術結合，證明所有 PERV 失活小豬都可通過基因工程來消除 3 種異種抗原、表達 9 種人類轉基因，從而增強豬器官和人類受體之間的免疫相容性、凝血相容性。

團隊表示，他們所編輯的 13 個基因和 42 個等位基因在 豬 3.0 的生理、生育和種系遺傳上均表現正常。通過體外試驗，來自豬 3.0 的細胞對人類體液排斥反應、細胞介導的損傷和與凝血失調相關的發病機制具有抗性。

豬 3.0 的照片

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公司大獲成功

2015 年，楊璐菡和 George Church 共同創辦了名為 eGenesis 的生物技術公司，致力於推動異種器官移植臨床應用，她也是 eGenesis 的首席科學執行員。

2017 年，楊璐菡和老師 George Church 又共同創立了杭州啟函生物科技有限公司，希望解決人體移植器官嚴重短缺的問題。

同年，楊璐菡入選世界經濟論壇（World Economic Forum）評出的 2017 年度「全球青年領袖」。值得一提的是，2017 年度該榜單上的中國名字只有兩個，一是楊璐菡，另一個則是騰訊公司總裁劉熾平。

談到為什麼會選擇開公司，楊璐菡稱：

這是推動異種器官移植最有效率的方法。我們已經證明了技術的可能性，一個有執行力和明確目標的公司會更有效率地推動研發。異種器官移植，除了是一個科研問題，還是一個很複雜的商業和社會問題，涉及生物倫理、安全、醫療監管和操作，需要多方面專業人士合作應對。我個人的抱負也是一個因素。作為一個科研人員，在我看來，能親身參與自己發明的技術轉化成跨時代的改變人類健康的方案，是一件很欣慰的事情。

2019年9月23日，杭州啟函生物科技有限公司宣布完成2550萬美元A+輪融資。啟函生物於2018年7月獲得A輪融資，至此完成A輪總融資金額合計3300萬美元。

楊璐菡談自身學習經歷

「我有責任回饋社會」

當被記者問到從峨眉山到成都，然後北大四年，哈佛七年，這一路走來，你最深的感觸是什麼？

楊璐菡回答稱：我在四川小縣城長大，是一個土生土長的中國「80後」。對我來說，能夠有機會和平臺做我現在能做的事情，是因為社會給予了我很多的教育資源，我有責任力所能及地回饋這個社會。

談到對學習的看法時，楊璐菡表示：

我覺得學習是終身的過程。學習有很多途徑：課本學習，跟周圍人學習，通過閱讀學習，通過自我了解和自我反省來學習。對學生來說，課本學習是最高效的系統學習方法，所以不要浪費學校的光陰。

向周圍人學習及拓展閱讀能豐富人生閱歷和擴展視野。我們每個人生階段認識的人和讀的書，都隨著周遭環境和知識訴求的變化而發生改變。比如說，我現在比較喜歡讀政治人物的傳記。一方面汲取能量，比起他們處理的事情的複雜程度，自己遇到的困難還算簡單的；另一方面，他們看世界的方法和做決定的邏輯也給我提供新的思維方式。

最後，我感覺很受益的學習方法是多去了解自己。我儘量在生活中留點發呆的時間，消化自己的情緒，整合思路和信息，建立自己獨立的價值體系。

談到未來，楊璐菡表示：

這是一個非常艱巨的任務，但同時，這也是一個長期的工作，需要幾年，幾十年，甚至是一個終身的事業。

科研辛苦是一定的。但我深知自己肩負著很大的使命和壓力，我們作為新一代的科學家，掌握最新的技術，希望能從前人跌倒的地方爬起來，並且走得更遠。