牛人施一公:剛發1篇Nature 又背靠背連發2篇Science!

2020-12-06 儀器信息網

　　2016年7月22日，生命科學聯合中心施一公研究組於《科學》(Science)雜誌就剪接體的結構與機理研究發表兩篇長文(Research Article)，題目分別為《酵母剪接體激活狀態3.5埃的結構》(Structure of a Yeast Activated Spliceosome at 3.5 Angstrom Resolution)和《第一步催化反應後的酵母剪接體3.4埃的結構》(Structure of a Yeast Catalytic Step I Spliceosome at 3.4 Angstrom Resolution)，報導了釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)剪接體激活和剪接反應催化過程中兩個重要狀態的剪接體複合物近原子解析度的三維結構，闡明了剪接體的激活和催化機制，從而進一步揭示了前體信使RNA剪接反應(pre-mRNA splicing，以下簡稱RNA剪接)的分子機理。

　　RNA剪接是真核生物從DNA到蛋白質信息傳遞中心法則的關鍵一環。其主要執行者是一個極其複雜的分子機器——剪接體。通過剪接反應，前體信使RNA中數量、長度不等的內含子被剔除，剩下的外顯子按照特異順序連接起來從而形成成熟的信使RNA(mRNA)，進一步在核糖體的催化下被翻譯成蛋白質。RNA剪接的化學本質就是前體信使RNA經歷兩步轉酯反應完成剪和接在兩個關鍵步驟，而每一步都需要由剪接體催化完成。

　　剪接體是一個由大量蛋白因子介導、核酸(RNA)催化的金屬核酶(protein-directed metalloribozyme)。在剪接反應過程中，組成剪接體的蛋白質-核酸複合物及剪接因子按照高度精確的順序進行結合和解聚，並伴隨大規模的結構重組，組裝成一系列具有不同組分和構象的統稱為剪接體的分子機器，根據它們在RNA剪接過程中的生化性質，這些剪接體又被人為區分為B、Bact、B*、 C、P、ILS等若干狀態。獲取剪接體在激活及催化反應過程中不同狀態的結構是最基礎也是最富挑戰性的結構生物學難題之一。2015年8月，施一公研究組率先突破，在世界上首次報導了裂殖酵母剪接體處於ILS狀態的3.6埃高解析度結構。

　　在最新發表的兩篇《科學》論文中，施一公研究組進一步探索並優化了蛋白提純方案，捕獲了性質良好的釀酒酵母剪接體分別處於激活狀態(activated spliceosome，又稱為Bact complex)和第一步催化反應後(catalytic step I spliceosome，又稱為C complex)的優質樣品，並利用單顆粒冷凍電鏡技術和高效的數據分類方法，重構出了總體解析度分別為3.5和3.4埃的兩個高解析度冷凍電鏡結構，並搭建了原子模型(圖1，2)。這兩個複合物近原子解析度三維結構的解析，首次完整地展示了第一步轉酯反應前後pre-mRNA和起催化作用的snRNA的反應狀態，以及剪接體內部蛋白組分的組裝情況。尤為值得一提的是，催化核心區域的解析度達到了2.8至3.0埃，清晰的展示出剪接反應中心的結構信息，為解釋剪接體對pre-mRNA splicing的催化機制提供了迄今最為清晰的關鍵證據。

　　如上兩個結構與該研究組之前報導的ILS剪接體及2016年1月報導的3.8埃的釀酒酵母tri-snRNP結構的對比更為深刻的揭示了剪接體在pre-mRNA剪接反應過程中作為核酶催化完成兩步轉酯反應的本質，是RNA剪接研究領域的又一突破性進展。

　　清華大學醫學院三年級博士生萬蕊雪、生命學院博士後閆創業、生命學院一年級博士生白蕊為兩篇文章的共同第一作者;生命學院一年級博士黃高興宇為第二篇文章的共同第一作者;施一公為通訊作者。電鏡數據採集於清華大學冷凍電鏡平臺，計算工作得到清華大學高性能計算平臺、國家蛋白質設施實驗技術中心(北京)、聯想高性能計算、以及榮之聯董事長王東輝先生的支持。本工作獲得了北京結構生物學高精尖創新中心及國家自然科學基金委的經費支持。　

圖1 Bact complex電鏡密度及三維結構示意圖

圖2 C complex電鏡密度及三維結構示意圖

　　圖3 剪接反應機理圖解


　　去年研究成果被譽為「諾獎級別」

　　2015年8月21日，《科學》(Science)雜誌同時發表了施一公教授研究組的兩篇具有裡程碑意義的論文，宣布得到了高解析度的剪接體三維結構和剪接體對前體信使RNA執行剪接的基本工作機理，從而將分子生物學的「中心法則」在分子機理的研究上大幅度向前推進。

　　當時，施一公先生接受採訪時也表示：「我此前以通訊作者身份在《科學》、《自然》和《細胞》上發表的文章總共接近50篇，但我覺得這次的意義特別重大!這項研究成果的意義很可能超過了我過去25年科研生涯中所有研究成果的總和!」

　　當時很多領域內頂尖科學家也認為這是過去二三十年中，中國科學家在基礎生物學領域做出的最傑出成就，這項成就將得到諾貝爾獎委員會的認真考慮。因此，很多媒體都以「中國取得諾獎級研究成果」為題進行了報導。

　　近年學術成果豐碩，屢獲大獎

　　近年來，施一公先生學術成果豐碩。根據Scopus資料庫的統計，施一公院士這些年來總共發表了超過165篇重量級論文，其中發表在Nature、Science、Cell、PNAS和Nature子刊等全球最頂尖期刊上的頂尖論文就高達80篇。另外施一公先生2008年全職回國後，以清華大學為第一單位發表的論文就高達60篇，相比於他在國外時的成就毫不遜色甚至還完全超越。

　　此外，在施一公先生身上的頭銜和榮譽令人難忘，除了當選為清華大學副校長，施一公先生還是美國藝術與科學院院士、美國國家科學院外籍院士和中國科學院院士，另外還是歐洲分子生物學組織外籍成員，獎項方面施一公還獲得了鄂文西格青年研究家獎、國際賽克勒生物物理學獎、香港求是科技基金會傑出科學家獎、談家楨生命科學終身成就獎、瑞典皇家科學院頒發的2014年度愛明諾夫獎等獎項，無一不是超重量級的榮譽。

　　相關論文連結：

　　http://science.sciencemag.org/content/early/2016/01/06/science.aad6466

　　http://science.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac8159

　　http://science.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac7629

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