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Nature報導» Nature Immunology：真菌感染的dectin-1受體識別相關研究介紹
來源：生命經緯 2006-12-27 09:17
真菌感染（fungal infection）可以被宿主細胞的受體識別。兩篇最新發表的文章表明C型凝集素受體(C-type lectin receptor,CLR) dectin-1對於體內細胞因子的生成以及殺滅不同的真菌病原體是必需的。文章發表在《Nature Immunology》雜誌上〔1.2〕。
天然免疫反應（innate immune response）主要是通過吞噬細胞（phagocytic cell），如巨噬細胞 、中性粒細胞，攝取並殺死入侵機體的病原體，之後通過分泌細胞因子和趨化因子激活適應性免疫系統（adaptive immune system）。宿主對入侵微生物的識別依賴於進化上原始的生殖系編碼（germline-encoded）的模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）。這個受體可以識別對於微生物來說高度保守而又極為重要的分子模式。最為了解的PRR家族是Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)；它可以識別細菌和病毒，並誘導可引發免疫反應的信號通路。除了TLR之外，Nod樣受體（Nod-like receptor）和膜相關C型凝集素（C-type lectin）也是重要的模式識別受體。其中C型凝集素家族中最重要的受體是dectin-1，它由髓性細胞表達，是自然殺傷細胞受體樣C型凝集素家族的一員。值得注意的是，天然免疫（見備註2）和適應性免疫在調控機體免受真菌侵害方面是相互協調，共同起作用的〔3〕。Brown〔1〕和Iwakura〔2〕以及他們的同事通過研究dectin-1基因敲除型小鼠，揭示dectin-1對於小鼠體內應對真菌感染是必需的。
兩篇文章的作者都製作了dectin-1缺陷型小鼠，研究了該受體缺乏的情況下機體對真菌感染的反應。正常情況下，Dectin-1表達於樹突細胞（見備註1）、巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞以及一部分T細胞，在識別可溶性尤其是碳水化合物聚合物β－葡聚糖（主要存在於真菌的細胞壁中）時具有免疫調節活性〔4.5〕。其他的真菌細胞壁組分可以被吞噬細胞和樹突細胞表達的TLR識別。之前有研究暗示，TLR2和dectin-1的協作才實現了對酵母多糖（zymosan）的識別。
兩篇文章將dectin-1對β-葡聚糖的識別以及隨後的細胞因子生成聯繫起來。確實地，在硫代乙酸鈉(thioglycollate,TG)誘導dectin-1缺失的巨噬細胞中，β-葡聚糖誘導細胞因子生成的過程被徹底阻斷，如無法檢測到TNF, IL-12和IL-10的表達，但是呼吸爆發（respiratory burst）維持正常〔1.2〕。在dectin-1缺失的中性粒細胞中，呼吸爆發僅僅減弱而已〔1.2〕，這可能是因為細胞對酵母多糖的識別和結合被削弱而非徹底被抑制〔1〕。
在dectin-1缺失的骨髓來源的樹突細胞中，由酵母多糖引起的IL-10和IL-12表達是正常的〔1.2〕。這看起來暗示著，在樹突細胞中除了dectin-1對β-葡聚糖識別之外，還有一些重要的受體參與對酵母多糖的識別和反應。這個結論與一種來自繡球菌(Sparassis crispa)的可溶性酵母多糖對dectin-1缺失的骨髓樹突細胞的刺激相一致，導致了TNF 和IL-12的生成降低，同時樹突細胞成熟過程受損〔2〕。
Dectin-1可以識別幾種真菌種類，包括假絲酵母（Candida）和肺孢子蟲(Pneumocystis)，同時它可以介導對真菌顆粒的吸收和殺滅過程〔6〕。Iwakura和同事使用卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii，P．carinii) 感染鼻腔的模型研究了dectin-1缺失型小鼠中真菌生長和細胞因子生成情況〔2〕。P. carinii在免疫缺損患者身上能引起肺炎，而在健康個體身上卻無症狀。在P. carinii感染早期，dectin-1缺失型小鼠比野生型小鼠更具敏感性，肺中囊腫數量更多。然而，最後所有小鼠都表現出感染，表明適應性免疫系統在消滅真菌中的重要作用。可的松（cortisone）處理（引起免疫缺失）的dectin-1缺失型小鼠，在接受P. carinii感染後，dectin-1缺失型小鼠的肺比起正常小鼠含有更多的囊腫，在感染後期情況也是如此。這種不同與肺泡巨噬細胞(alveolar macrophage, AM) 中氧爆發（oxidative burst）的降低有關。這些細胞中細胞因子的生成主要由dectin-1非依賴性的分子機制介導，即接頭分子（adaptor molecule）MyD88依賴性的分子機制。
Brown和同事研究了dectin-1缺失型小鼠對靜脈注射白假絲酵母菌(Candida albicans, C.albicans)的反應〔2〕。比起野生型小鼠，這些小鼠的很多器官都表現出更低的生存率和更高的真菌負荷，同時dectin-1缺失的白細胞（leukocyte）在識別和殺死活體真菌顆粒方面表現偏弱。此外，作者採用腹膜感染模型（peritoneal infection model），使用活體白假絲酵母菌或更為簡單地單獨使用酵母多糖，研究炎症細胞的招募情況，發現dectin-1缺失型小鼠中得到的數值更低。
然而在使用白假絲酵母菌感染dectin-1缺失型小鼠後，兩篇文章得到不同的結果。Brown和同事的數據表明dectin-1對於抵抗白假絲酵母菌感染過程中是必需的，而Iwakura和同事則發現野生型和dectin-1缺陷型小鼠對白假絲酵母菌表現出類似的易感性。儘管引起結果上差異的因素有很多，如實驗採用不同的白假絲酵母菌，不同的缺陷型小鼠遺傳背景，感染方式各異等等，將有待於進一步的實驗研究。
有研究表明Dectin-1可以識別淋巴細胞上一個未知配體並調節T細胞功能〔7〕。然而， dectin-1缺失的樹突細胞對T細胞的活化並沒有表現出明顯不同。Iwakura和同事發現dectin-1缺失的T細胞的增殖是正常的，同時dectin-1缺失的樹突細胞的抗原遞呈活性（antigen-presenting activity）以及dectin-1缺失型小鼠的遲髮型超敏反應(delayed-type hypersensitivity response，DTH) 也是表現正常。
dectin-1的同源分子dectin-2也有類似研究〔8〕，其在多種真菌的菌絲相時期表現為模式識別受體（酵母相則不是）。但學者對於dectin-2識別的致病菌分子模式配體仍不清楚。因dectin-2缺少一個細胞內信號基序，它必需使用Fc受體γ鏈的信號通路來誘導配體內化（internalization）、NF-κB活化以及TNF、IL-1受體α的表達增加等。
宿主對於真菌的天然免疫反應牽涉到複雜的協同作用：不同PRR識別不同的真菌病原體分子模式，並激發細胞因子的生成，以及適應性免疫系統的活化。因為免疫缺損患者對真菌表現出更高的易感性，這方面研究的潛在應用價值是巨大的。抗真菌藥物耐藥性的產生，促使研究者們考慮通過改善免疫系統功能治療該類疾病。T輔助細胞2（Th2）亞型細胞因子的減少或T輔助細胞1（Th1）亞型細胞因子的增加都會增強抗真菌藥物的藥效。Toll樣受體現在也成為抗真菌藥物的靶點〔9〕。對識別真菌的不同天然免疫受體間協同作用的理解，就像這裡分析的兩篇研究類文章，都會為免疫調節的治療策略打下基礎。
深入閱讀：
1. Taylor, P.R. et al. Nat. Immunol. 8, 31–38 (2006).
2. Saijo, S. et al. Nat. Immunol. 8, 39–48 (2006).
3. Romani, L. et al. Nat. Rev. Immunol. 4, 1–23 (2004).
4. Brown, G.D. et al. J. Exp. Med. 196, 407–412 (2002).
5. Willment, J.A. et al. Eur. J. Immunol. 35, 1539–1547 (2005).
6. Steele, C. et al. J. Exp. Med. 198, 1677–1688 (2003).
7. Ariizumi, K. et al. J. Biol. Chem. 275, 20157–20167 (2000).
8. Sato, K. et al. J. Biol. Chem. published online ahead of print 18 October 2006 (doi:doi: 10.1074/jbc.M606542200).
9. Sau, K. et al. J. Biol. Chem. 278, 37561–37568 (2003).
備註1：
樹突細胞(dendritic cells，DC)：專職性抗原提呈細胞,其主要通過吞噬作用、胞飲和受體介導的胞吞作用攝取抗原。DC表面表達的C型凝集素受體(C-type lectin receptors，CLR)和Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)能通過受體介導的內吞這一途徑分別攝取糖蛋白和微生物抗原。
備註2：
天然免疫應答是機體防禦感染性疾病的一防線，隨著對免疫系統的深入了解，非特異免疫系統的重要性逐慚為越來越多的人所接受，同時觸發了免疫學家對整個免疫系統的功能進行重新審視。在天然免疫中，對於宿主而言最大的挑戰就是通過有限的受體迅速識別大量不同的病原體並作出應答。美國免疫學家Janeway提出了模式識別理論，將天然免疫針對主要靶分子信號稱作病原相關的分子模式（Pathogen-associated molecular pattern,PAMP）；相對應的識別受體稱為模式識別受體（pattern recognition receptor,PRR）。
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