工作中總是丟三落四，可能不是你的錯，而是基因惹的禍

近日，Cell 上線了題為 A Thalamic Orphan Receptor Drives Variability in Short-Term Memory （丘腦孤兒受體Gpr12調節短期記憶的可變性）的研究論文，該論文發現了丘腦的Gpr12基因對工作記憶具有重要作用。

所以工作中老是忘記事情，別慌，你可能是缺少了Gpr12這個基因

切入正題前，我們先來了解一下什麼是工作記憶？

短期記憶的一種，指個體在執行認知任務中，對信息暫時儲存與操作的能力。

正文

Figure1

與工作記憶相關的QTL位點識別

作者通過使用DO(多樣性自交小鼠)株來研究工作記憶（A），在對這些小鼠進行表型分析後，證實了它們的表型變異大大超過了常用的C57BL/6J自交系（B），使用QTL定位確定了一個單一的位於5號染色體上的Smart1位點（H）。

Figure2

Smart1CAST促進工作記憶中的表現變化

作者對Smart1位點進行了等位基因效應分析，發現CAST/Eij單倍型(下稱Smart1CAST)與高表現有關，而C57BL/6J單倍型(下稱Smart1B6)與表現差有關（A）。之後對單個小鼠的表現進行了分析，結果表明，80%的Smart1CAST小鼠的表現高於DO平均值，而只有20%的Smart1B6小鼠如此（B-C）。之後通過近交獲得Smart1CAST/CAST小鼠代表CC046和CC012以及Smart1B6/B6小鼠代表CC006和C57,通過DNMP實驗證明前者表現優於後者（C-G）。這就說明了Smart1CAST促進工作記憶中的表現變化。

Figure3

表現力不同可能與丘腦基因的表達水平有關

接下來，要確定Smart1位點中的哪個基因與工作記憶中的驅動變異有關。作者分離了已知或潛在與工作記憶相關的腦區，包括前額皮層（PFC）、海馬(HPC)、關聯丘腦和腹側被蓋區(VTA)。對其進行RNA-seq，通過表達差異分析，在Smart1位點識別出Tmem130、Gpr12、Grid2ip（丘腦）和Nptx2（PFC)4個基因 (D,E)。

Figure4

丘腦孤兒受體Gpr12促進工作記憶

那麼究竟是哪一個基因影響工作記憶呢？作者通過RNAi技術，對以上四個基因進行相應組織的敲降，結果顯示，Gpr12在內側丘腦調節工作記憶（A）。在DNMP實驗中，Gpr12敲降小鼠的表現能力顯著低於對照CC012小鼠，而Gpr12過表達小鼠的表現能力顯著高於對照C57小鼠（B-C）。這些結果顯示丘腦的Gpr12對工作記憶具有重要作用。

Figure5

Gpr12丘腦皮質神經元中表達並促進鈣反應

知道了Gpr12與工作記憶有關之後，就需要研究其是如何進行下遊信號的激活的。小鼠組織免疫組化結果顯示，Gpr12基因主要在丘腦、海馬以及幾個皮層區域中表達（A），通過ISH實驗證實了以上結果，並且發現約一半的丘腦皮質神經元含有Gpr12（B-C）。這些表達和定位研究表明，在丘腦中，Gpr12可能具有促進與PFC相互作用的神經活動的功能。之後對Gpr12激活下遊信號的作用途徑進行研究(GPCRs激活下遊信號途徑有GS、GQ和Gi/o)。在神經元分化的HT-22細胞中過度表達Gpr12，觀察到與對照組相比，穀氨酸誘導的鈣事件（GS）的概率和幅度明顯增加（E），對Gpr12進行敲除，鈣反應顯著降低（F-G），對不同的鈣通道進行阻斷研究發現，Gpr12優先與L型通道（控鈣通道的一種）耦合。這些實驗表明，Gpr12定位於丘腦皮層投射神經元亞群的胞體—樹突，優先與L型通道（控鈣通道的一種）耦合，增加活性依賴的鈣反應，促進興奮傳遞。

Figure6

記憶維持過程中，Gpr12增強可提升丘腦與PFC之間的同步性以及工作記憶的準確性

為了研究Gpr12在體內是否有具有一樣的功能，作者進行了動物實驗進行研究，結果顯示，在中間丘腦中，CC012小鼠Gpr12表達高於低表現的C57s（A-D），CC012、Gpr12過表達小鼠的中間丘腦和PFC之間的活性相關性顯著增強（F，G）。並發現丘腦-PFC相關性強的小鼠工作記憶準確性更高（H）。以上結果表明了Gpr12增強可提升丘腦與PFC之間的同步性以及工作記憶的準確性。

全文連結：

https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2931152-1