下丘腦性肥胖是指下丘腦能量穩態調節系統結構或功能損傷引起的食慾亢進和短期內體重顯著增加症候群。是有別於單純性肥胖的一組臨床症候群。由於下丘腦在機體能量穩態調節中的作用複雜，下丘腦性肥胖目前仍是臨床治療中的難點。
復旦大學附屬華山醫院李益民教授等對下丘腦肥胖的最新臨床研究進展進行了綜述。
一、病因
1.解剖結構受損
顱咽管瘤、垂體大腺瘤、膠質瘤、腦膜瘤等腫瘤，肉狀瘤病、中樞神經系統結核、蛛網膜炎、組織細胞增多症等炎症性疾病，顱腦外傷，以及針對這些疾病的手術、放療等操作均可直接破壞下丘腦，導致機體能量代謝紊亂。
2.遺傳因素
瘦素、瘦素受體、阿片促黑激素皮質素原(POMC)、黑皮質素-4受體或激素原轉化酶-1等下丘腦能量調節通路的單基因突變，以及Prader-Willi症候群、Bardet-Biedl症候群、快速起病的肥胖伴下丘腦功能紊亂、低通氣及自主神經調節異常症候群等遺傳性疾病均可影響下丘腦-垂體靶腺軸功能。
3.藥物因素
許多抗精神病藥物可改變中樞神經系統5-羥色胺能、多巴胺能、α-腎上腺素能神經遞質活性或幹擾內源性大麻素、促食慾素、黑素富集激素等神經調質的作用而影響下丘腦能量信號轉導，引起體重增加。
二、發病機制
1.下丘腦能量調節通路受損
下丘腦弓狀核、室旁核、背內側核、腹內側核和外側區共同參與機體能量穩態調節。
其中，弓狀核的POMC/古柯鹼和安非他明調節轉錄肽神經元產生的α、β和γ黑素細胞刺激素作用於下丘腦內、外的黑皮質素3型和4型受體可降低攝食、增加能量消耗，而刺鼠相關蛋白/神經肽Y神經元表達的神經肽Y則可促進攝食、降低能量消耗。下丘腦結構受損或POMC、黑皮質素4型受體等單基因突變均可阻斷以上通路，破壞機體能量穩態。
2.體液因子在中樞作用異常
高瘦素血症：瘦素是一種重要的脂肪因子，作用於中樞瘦素受體可促進POMC表達、抑制刺鼠相關蛋白/神經肽Y表達，減少攝食量、增加能量消耗。鞍區手術後下丘腦性肥胖患者血漿瘦素水平較單純性肥胖對照組顯著升高，提示下丘腦結構對內源性瘦素不敏感。動物實驗亦證實瘦素無反應性是下丘腦結構受損小鼠食慾亢進和肥胖的關鍵原因。
高胰島素血症：胰島素除了對肝臟、脂肪、骨骼肌等外周組織的直接作用外，亦可作用於中樞神經系統調節攝食行為和能量代謝。和單純性肥胖對照組相比，下丘腦性肥胖患者在口服75 g葡萄糖耐量試驗後胰島素反應性升高幅度更大。一方面提示胰島素分泌的調節異常，另一方面提示下丘腦對胰島素的反應性下降。
高Ghrelin血症：Ghrelin是由胃腸道P/D1細胞分泌的胺基酸類激素，可作用於下丘腦弓狀核刺激神經肽Y神經元的表達而促進攝食。Prader-Willi症候群患者血漿Ghrelin水平明顯升高，並與食慾亢進和肥胖表型有關。然而，目前文獻報導下丘腦結構損傷患者Ghrelin水平並不升高。
3.自主神經功能異常
交感神經活性下降：交感神經介導下丘腦對產熱、能量消耗、脂肪動員的調節。109例兒童顱咽管瘤患者中，下丘腦受累者較未受累者體重指數顯著升高，而尿兒茶酚胺代謝產物和體力活動評分顯著下降，提示下丘腦受累者交感活性下降與肥胖、體力活動減少相關。
迷走神經活性增加：中樞迷走神經輸出信號可通過調節胰腺激素分泌，影響外周能量代謝。下丘腦受損後迷走神經活性增強是導致高胰島素血症的主要機制之一，而迷走神經切除術可防止下丘腦性肥胖大鼠模型發生肥胖和高胰島素血症。
三、臨床表現
1.食慾亢進
顱咽管瘤術後患者可發生難以自制的攝食增多，並表現出異常攝食行為，如偷竊食物或偷竊錢財以換取食物等。Prader-Willi症候群患者則表現為早發食慾亢進、對食物的興趣異常提高及飽腹感減退。
2.能量消耗下降
丘腦受累的顱咽管瘤患者、瘦素缺乏患者、Bardet-Biedl症候群及Prader-Willi症候群患者體力活動量明顯下降，其中顱咽管瘤患者下丘腦受累程度越重，體力活動評分越低。
3.體重迅速增加
下丘腦性肥胖患者體重增加常於下丘腦受損後突然開始，並迅速到達高峰。研究發現，兒童顱咽管瘤術後前6個月體重指數快速增加，隨後進入體重穩定階段，延長隨訪至術後10年體重指數無下降。成人顱咽管瘤患者嚴重肥胖均發生於術後1年內。
4.內分泌功能改變
下丘腦性肥胖患者常伴不同程度下丘腦-垂體功能減退。單基因性遺傳病患者常伴選擇性下丘腦功能減退，如瘦素缺乏患者伴低促性腺激素性性腺功能減退，瘦素受體缺乏患者表現為低促性腺激素性性腺功能減退、生長激素缺乏及中樞性甲狀腺功能減退症。Prader-Willi症候群患者亦表現為低促性腺激素性性腺功能減退及生長激素缺乏。
5.代謝改變
下丘腦性肥胖患者常伴糖、脂、血壓等多種代謝改變。某些下丘腦受損患者還可表現為嗜睡、體溫調節異常、易怒、行為障礙及性格改變等。
四、治療
1.生活方式幹預
健康飲食、積極進行體育鍛鍊等。
2.生長抑素類似物
研究表明使用奧曲肽治療可顯著降低胰島素、瘦素及Ghrelin水平，但對體重和食慾無明顯影響。
3.擬交感活性藥物
回顧性研究發現下丘腦性肥胖患者接受右旋安非他明治療後體重保持穩定或下降，同時嗜睡症狀得到改善。
4.三碘甲狀腺原氨酸
下丘腦性肥胖患者多伴有中樞性甲狀腺功能減退症，需要左旋甲狀腺素片替代治療，然而，額外的三碘甲狀腺原氨酸治療還有助於減輕體重。
5.瘦素
先天性瘦素缺乏患者重組瘦素替代治療可持續抑制攝食、增加體力活動和降低體重，還有利於患者青春期發育。
6.胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物
GLP-1可通過迷走傳人神經將飽感信號傳遞至中樞，或直接作用於下丘腦、腦幹等部位的受體，抑制食慾、減輕體重。
7.減重藥物
5-羥色胺或去甲腎上腺素再攝取抑制劑作為輔助減重藥可以降低食慾、減輕體重。然而，目前文獻報導氟西汀和氟苯丙氨胺用於下丘腦性肥胖患者不能有效減輕體重。
8.減重手術
應用腹腔鏡改良胃束袋術治療下丘腦性肥胖患者，術後隨訪，所有患者體重指數均下降或保持穩定。且胃旁路術體重下降幅度大於其他術式。
下丘腦性肥胖是有別於單純性肥胖的一組臨床症候群。由於下丘腦在機體能量穩態調節中的作用複雜，下丘腦性肥胖目前仍是臨床治療的難點，病例報導有效的藥物及減重手術的療效有待進一步驗證。