孕產婦抑鬱症年
導讀
在沒有禁忌證的情況下，硬膜外分娩鎮痛（epidural labor analgesia）是目前無痛分娩的最佳選擇。目前在美國的主要學術性醫學中心，普遍採用脈衝泵（間歇性硬膜外注射，intermittent epidural bolus， IEB）。但很多社區醫院仍沿用連續硬膜外輸注（Continuous epidural infusion，CEI）。IEB 與 CEI 比較，在運動神經阻滯（motor block）、第二產程併發症、突破性疼痛（breakthrough pain，即爆發痛）以及分娩鎮痛的效果方面，究竟孰優孰劣，這篇薈萃分析給您答案。
夏雲2020.11.15
美國俄亥俄州立大學韋克斯納醫療中心麻醉科
NPLD-GHI Journal Club 2020年11月文獻評判
精選文章
Hussain N, Christopher M, Hayes B, et al. Comparative analgesic efficacy and safety of intermittent local anaesthetic epidural bolus for labour: a systematic review and meta-analysis[J]. British Journal of Anaesthesia. 2020 Jul 21; 125 (4): 560-579
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文章摘要
【標題】硬膜外分娩鎮痛脈衝泵間歇性推注給藥的有效性和安全性比較：系統評價和薈萃分析
作者：周瑤 宋玉潔(上海市第一婦嬰保健院麻醉科)
背景：
連續硬膜外輸注（Continuous epidural infusion，CEI）是分娩鎮痛的常用方法，但對其潛在運動阻滯、第二產程併發症增加和產程後期鎮痛不全的顧慮，推動了將硬膜外間歇脈衝式推注（intermittent epidural bolus，IEB）作為替代方案的研究。然而，目前比較這兩種分娩鎮痛模式的證據是相互矛盾的。因此本研究對CEI與IEB的鎮痛效果進行了meta分析。
方法：
在資料庫中檢索比較CEI和IEB用於分娩鎮痛的臨床試驗。首要結局是爆發痛的發生率和硬膜外鎮痛開始後前4h內疼痛評分曲線下面積（AUC）的差異。此外，還評估了局麻藥的消耗量，產婦結局（即分娩方式，產程時長和產婦滿意度）以及硬膜外鎮痛的副作用。使用隨機效應建模對結果進行匯總。採用試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）評價證據的可信度。
結果：
共分析了27項研究（3133例患者）。與CEI相比，IEB降低了38%的爆發痛發生率（風險比 [95% CI] 為0.62 [0.48 , 0.81]；p＝0.0004；I＝47%；1164名患者），前4h疼痛評分的AUC降低了32.9%（均數差 [95% CI] 為－16.7 mm/h [－18.9，－14.4]；p＜0.0001；1638名患者）。IEB可提高產婦滿意度，縮短產程，減少運動阻滯，減少局麻藥消耗。兩組硬膜外鎮痛副作用或分娩方式的組間差異無統計學意義。TSA顯示有足夠的檢測效能進行可靠的推斷。
結論：
IEB可改善硬膜外分娩鎮痛開始後4小時內的鎮痛效果，減少爆發痛的發生率。IEB優效性的中高質量證據支持其成為可替代CEI的安全有效的分娩鎮痛方法。
文獻評判
1.評判標準
西北大學芬堡醫學院麻醉科
醫學論文質量評分表(改良版)
評定項目(每項評分0～2分，總分：20分)
1 問題和假設
2 倫理研究委員會和知情同意
3 研究設計方法，隨機的方法
4 研究對象：入選標準，排除標準，人群描寫指標
5 主要臨床指標，次要臨床指標
6 標本量計算，統計的α值(P值)
7 統計方法的合理性
8 研究的局限性
9 討論的邏輯性和結論的客觀性
10 實際臨床意義，直接臨床結局相關的
2.文獻相關內容摘要及其質量評價評分
作者：方大俊(廣州市婦女兒童醫療中心婦產科)
評
20分
文章：
硬膜外分娩鎮痛脈衝泵間歇性推注給藥的有效性和安全性比較：系統評價和薈萃分析
評分標準(0～20分)
2分
1,評定項目：問題和假設
評分標準(0～2分)
背景
研究表明，硬膜外鎮痛是緩解產痛最有效的方法。然而，人們仍在研究最理想的給藥方法。傳統的硬膜外給藥為連續硬膜外輸注（CEI），即在產程中以恆定的速率輸注局部麻醉劑。CEI鎮痛確切有效，但局麻藥持續輸注可能造成產婦運動阻滯及第二產程盆底肌肉肌力下降。產程延長會進一步增加肩難產及器械助產的風險。
間歇性硬膜外推注（IEB）最先由Wong等人在2006年報導，在分娩鎮痛領域迅速普及。給藥方法為按照程控的給藥間隔將設定劑量的局麻藥注入硬膜外間隙，而非連續輸注。由於推注式給藥的壓力較大，局麻藥物可更廣泛分布。有假設認為，相較CEI而言，局麻藥如以IEB方式給藥則累計劑量較小，運動阻滯減少且鎮痛效果更好。然而，改用IEB需要投入更加精密的硬膜外輸液泵，或要求醫務人員手動定時推藥，二者都會增加醫院成本。此外，要力推IEB用於分娩鎮痛的話，現有證據還存在較大局限性。首先，許多小型隨機對照試驗（randomised controlled trials，RCTs）的研究結果相互矛盾，有些報導IEB改善了鎮痛效果，有些認為沒差別；其次，既往系統綜述①其有限證據顯示IEB與CEI相比充其量有一點優勢，②統計數據有限且效果估計不精確，③該領域大量新RCT發表，系統綜述多已過時；最後，目前尚無綜述明確IEB在多大程度上影響了臨產婦的相關臨床指標如疼痛評分。
該綜述及Meta分析旨在對比較CEI與IEB分娩鎮痛效果的證據進行全面更新。基於既往證據的分析結果，擬定先驗：如果IEB ①對急性疼痛控制效果更好，且②降低爆發疼痛的發生率，則它是替代CEI的有效鎮痛方法。因此，此綜述的首要目標（結局）是通過疼痛評分與爆發痛的發生率，比較IEB與CEI兩者對於臨產婦的鎮痛效力（efficacy）。次要結局是比較兩者的麻醉劑追加使用量、產婦的滿意度及安全性評價。
2分
2,評定項目：倫理研究委員會和知情同意
評分標準(0～2分)
本綜述研究方案已在系統性綜述國際前瞻性研究註冊系統中註冊，編號為CRD42019140388。
2分
3,評定項目：研究設計隨機方法
評分標準(0～2分)
本文參照「系統綜述和meta分析的首選報告項目」（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南撰寫。檢索比較IEB與CEI對初產婦或經產婦分娩鎮痛和安全結局影響的RCTs。採用預先設計的方案評價研究。
檢索方法
制定系統性策略以檢索美國國立醫學圖書館資料庫（MEDLINE）、MEDLINE In-Process & Other Non-Indexed Citations 資料庫、ExcerptaMedica資料庫（EMBASE）及Cochrane系統評價資料庫自創立起截至2019年6月1日的文獻。檢索策略是使用醫學主標題詞（Medical Subject Headings，MeSH）和間歇性硬膜外（intermittent epidural）、硬膜外推注（bolus epidural）、連續硬膜外（continuous epidural）、鎮痛（analgesia）、疼痛控制（pain control）以及分娩(labour)等相關關鍵詞。MEDLINE資料庫的完整檢索策略詳見附件1 (https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.05.060)。所有後續檢索策略均基於初始的MEDLINE檢索策略。手工檢索研究所收錄論文和以往綜述的引文與書目，以期發現其他潛在相關的臨床試驗。對下列國際會議日程中發表的論文摘要也進行了電子檢索：美國麻醉醫師協會（The American Society of Anesthesiologists，ASA）2011～2018年會、產科麻醉與圍產醫學會（Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology，SOAP）2009～2019年會。此外，還在美國臨床試驗註冊中心（ClinicalTrials.gov） 檢索可能相關的已完成或正在進行的臨床試驗。
納入研究的篩選
研究初始由兩位獨立審評人（CL及NK）對僅基於標題與摘要的文獻檢索所獲結果進行評估。之後，獲取可能符合標準的全文引文並由相同的審評人獨立審閱以判斷是否納入。兩位意見存在分歧的時候則展開討論。若討論後仍未達成共識，則由第三位審評人（NH）評估有爭議的研究並做出最終決定。兩位獨立審評人納入全文引文的初步一致性採用非加權kappa（k）檢驗進行評判。
數據提取
制定標準的數據提取表單，並由一位獨立審評人（NH）在文獻審閱啟動前試用。之後，由兩位獨立審評人（NH與NK）重複進行數據提取。數據提取不符時展開討論。討論後仍未能達成共識時，由第三位審評人（ME）評估數據的爭議點並做最後的決定。所有數據的主要來源是圖表中報告的數字數據。採用圖形數位化軟體從僅以圖形呈報數據的研究中提取數據。
提取的數據信息包括：文章發表年份、納入研究的患者人數、產次、平均年齡、研究主要結局、幹預組與對照組、硬膜外啟動時椎管內麻醉情況、硬膜外鎮痛技術以及患者自控硬膜外鎮痛（patient-controlled epidural analgesia，PCEA）的配方。同樣提取了文獻報告的所有追蹤時間點記錄的所有方差測量的數據，如：硬膜外麻醉前後的疼痛評分、爆發痛的發生率或追加麻醉幹預的需求、局麻藥的消耗量（ml/h）、運動阻滯的程度、感覺阻滯的程度、鎮痛持續時間（至第一次痛感或首次補充鎮痛劑需求的時間）、產程進展/產程時長（min）、第一產程時長（min）、第二產程時長（min）、分娩方式（如自發性陰道分娩、器械助產及剖宮產分娩）、產婦對硬膜外鎮痛技術的滿意程度、硬膜外麻醉相關的副作用（低血壓、噁心/嘔吐、瘙癢、震顫、發熱、尿瀦留、氧飽和度下降或心動過緩）。
方法的質量評定
所納入的RCTs及準RCTs的方法學質量評價採用Cochrane協作網偏倚風險評價工具進行評估。由兩位獨立審評人（NH及NK）將每項納入的研究評定為低、不明確或高偏倚風險。
所有結局效應合併估算的證據的總體方法學質量評價參照 「推薦的評估、制定與評價分級」指南（the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation， GRADE）。GRADE指南基於對研究質量、一致性、指向性、精確性及發表偏倚的預定義標準，對合併結局進行證據等級分類，從而協助決策。
結局數據測量
疼痛評分主觀評價的標準化工具眾多，包括視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、數字評定量表及口述描繪評分法。VAS最常用，疼痛量表用0～10 cm或0～100 mm表示，越高表示疼痛越劇烈。為便於綜述，將所有疼痛評分轉換為0～100mm的等效評分。未選擇使用0～10 cm的VAS量表， 是為了捕捉IEB和CEI之間VAS疼痛評分更微小的差異。
次要結局方面，局麻藥的消耗量轉換為等效的布比卡因每小時消耗毫升數（ml/h）。所有產婦滿意度的測量均轉換為VAS等效分數（0＝最差，100＝最滿意）。此外，通過合併已報導的運動功能受損事件的發生率來獲得運動阻滯程度估計值。我們預計使用各種測量和工具來評價運動功能，因此我們按照以下等級進行數據的合併統計：①按照Bromage量表評定的運動功能部分或完全受損，②直腿抬高試驗提示運動功能部分或完全受損，③肌肉等長收縮肌力受損。硬膜外鎮痛的副作用通過合併所有報導的副作用的發生率來估算。所有「事件（發生）時間」（time-to-event，TTE）數據均以分鐘表示（如產程時長和鎮痛持續時長）。
2分
4,評定項目：研究對象：入選標準，排除標準，人群描寫指標評分標準(0～2分)
納入標準：
1. 文獻：所有將臨產的初產婦及經產婦隨機分配接受IEB或CEI分娩鎮痛的隨機研究或準隨機研究。檢索無語言限制，非英語研究使用線上翻譯器進行翻譯。
2. 患者：研究僅納入使用腰部硬膜外置管進行誘導分娩或自然臨產鎮痛的臨產婦。
3. 給藥：IEB的給藥方式包括手工及電腦程控泵入，前提是手動給藥須維持一致的預設給藥間隔（如每60min一次）。此外還納入了間歇性推注的所有給藥方案（如每30或60min給藥）。
4. 麻醉：無論採用腰硬聯合麻醉（combined spinal and epidural，CSE）、雙穿刺點硬膜外麻醉（dural puncture epidural，DPE）還是附加患者自控硬膜外鎮痛（patient-controlled epidural analgesia，PCEA）的研究均納入。
排除標準：
1. 除IEB外還接受低劑量CEI的患者
2. 非產科患者
3. 未報告鎮痛結局的患者
2分
5,評定項目：主要臨床指標，次要臨床指標
評分標準(0～2分)
主要結局
本薈萃分析的兩個複合首要結局（co-primary outcomes）是：①分娩鎮痛過程中爆發痛（例如需要追加麻醉幹預）的發生率；及②接受IEB和CEI患者加權合併疼痛評分曲線下面積（area under the curve，AUC）的差異。我們之所以選擇兩個複合首要結局，是因為單一結局評價不足以對IEB或CEI的分娩鎮痛效力進行確切評估。分析AUC時，統計了硬膜外置管後的30min、1、2、3、4h的加權合併疼痛評分。我們評估最長到4h的AUC，是因為初步文獻篩選發現，很少有研究評估4h以後的疼痛嚴重程度。此外，選擇AUC分析，是因為我們預測整個產程中隨著時間推移，IEB在硬膜外空間擴散範圍更廣，其分娩鎮痛的有效性會有一些差異。
次要結局
本系統性綜述和薈萃分析的次要結局包括：硬膜外置管後30min、1、2、3、4h的疼痛嚴重程度（VAS疼痛評分）；產婦運動阻滯的局麻藥物消耗率（ml/h）；產婦對疼痛緩解的滿意度；鎮痛持續時長（min）；產程時長（min）；器械助產率及剖宮產率。通過分析麻醉副作用（低血壓、噁心/嘔吐、瘙癢、震顫、發熱、尿瀦留、氧飽和度下降或心動過緩）來評估硬膜外鎮痛的安全性。
2分
6,評定項目：標本量計算，統計的α值(P值)
評分標準(0～2分)
樣本量：27項研究，3133例患者
α值（p值）：0.05
我們進行了額外的試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）來評估首要結局（爆發痛發生率）的數據是否足以回答研究假設。鑑於小樣本量患者的薈萃分析/RCT 發生I類錯誤和多重檢驗偏倚的風險較大，TSA可計算出薈萃分析所需的最佳信息量（optimum information size，OIS）或患者樣本量，以得到可信的統計推斷。對於本研究，TSA可建立界值（boundaries）以幫助確定薈萃分析的證據是否可靠並足以檢測效應。我們使用 5% 的I類誤差、80% 的檢測效能和雙側檢驗來進行分析。根據①合併薈萃分析中接受CEI患者的爆發痛發生率，②合併薈萃分析中所有納入研究的相對危險度（risk ratio，RR）降低幅度中位數、並結合異質性修正，我們計算了首要結局所需的OIS。我們利用CEI作為這一分析的參考點，因為它長期用於臨產婦的硬膜外分娩鎮痛。O』Briene Fleming α消耗函數（α-spending function）用於建立界值，以判定優效性、劣效性或無效性。TSA還可用於指導今後臨床試驗的樣本量計算以評估 IEB 和 CEI 對分娩鎮痛的影響。
根據本薈萃分析報告的對照組事件發生率（CEI組爆發痛發生率34%，196/574例患者）和幹預組相對危險度降低（IEB組RR降低幅度中位數44%），對接受IEB和CEI患者進行爆發痛發生率（複合首要結局）的試驗序貫分析。分析顯示，累積Z曲線（cumulative z-curve）超出了IEB可比CEI降低爆發痛發生風險的優效性界值。此外，本薈萃分析所需的679名患者的最佳信息量已經滿足，表明有足夠的樣本量對該首要結局進行可靠的統計推斷。
2分
7,評定項目：統計方法合理性
評分標準(0～2分)
統計分析
提取所有連續性結局的平均值及標準差（SD）。若研究未報告這些數據，則採用中位數及四分位數（interquartile range，IQR）來近似估算。若有報告平均值及95%置信區間（CI），採用統計轉換估算平均值及SD。若平均值無法推算，則通過中位數估算平均值；若無法推算SD，採用Furukawa等描述的方法估算。若需要合併統計，所有分類數據（如患者滿意度）需按照Moore及Thorlund等的方法轉換為連續數據，以平均數和SD表示。最後，二分類結局（如爆發痛、運動阻滯的程度、副作用及分娩方式）轉換為總體發生率數字。
Meta分析
當可獲得的數據來源於3個及以上的研究時才採用合併統計；如果數據來源小於3個研究，則進行定性分析。因為預估到納入研究的異質性，我們採用隨機-效應建模結合反向方差法來合併連續性結局的統計量。而二分類的結局數據，則採用隨機-效應建模和Mantele Haenszel方法合併統計分析。
對於第一首要結局（爆發痛發生率），計算RR（95% CI）。對於第二首要結局（合併疼痛評分的AUC），計算加權平均差（weighted mean difference，WMD）（95% CI）。為減少兩個複合首要結局I類錯誤的發生，所有雙側檢驗p＜0.025時視作具有統計學差異。
對於連續性的次要結局，即硬膜外置管後30 min/1h/2h/3h/4h的VAS疼痛評分、局麻藥的消耗（ml/h）、產婦對疼痛緩解的滿意度、鎮痛持續時長（min）及產程時長（min）等，計算WMD（95% CI）。對於二分類的次要結局，即運動阻滯率、器械助產率、剖宮產率及副作用等，計算RR（95% CI）。所有次要結局的雙側檢驗結果，當p＜0.05時視作具有統計學差異。
2分
8,評定項目：研究局限性(原文自評)
評分標準(0～2分)
局限性
本綜述同樣存在局限性。首先，一些關鍵結局的異質性較高，研究效度（有效性）因而受限，研究結果詮釋需謹慎。其次，我們無法通過薈萃回歸分析或敏感性分析解決首要結局的異質性問題；後者可能是由於IEB技術差異、患者人群不同、各國產程管理缺乏標準化方案等因素影響所致。第三，未能提供硬膜外4小時後延期疼痛評分的合併估計值，因此無法評價IEB對整個產程有無潛在益處。第四，產婦滿意度分析存在較高的發表偏倚，結果需審慎解讀。最後，由於計算了95% CI，次要結局存在多重檢驗偏倚的可能性。關於這一點，方法學偏倚仍然值得關注，因為大多數試驗的特點是偏倚風險不可知。
2分
9,評定項目：討論的邏輯性和結論的客觀性
評分標準(0～2分)
討論
本系統評價及Meta分析顯示IEB在分娩鎮痛中較CEI更具優效性，證據級別中到高。中等級別證據表明IEB可降低爆發痛發生風險，同時硬膜外置管後4小時內疼痛評分AUC有臨床意義的顯著改善。Meta回歸分析也顯示，爆發痛發生率的降低與下述結局指標無統計學相關性：①局麻藥的消耗、②需要追加椎管內麻醉、③需要額外的PCEA、④間斷性給藥的頻率，及⑤間斷性給藥的推注速度。此外，單獨分析時，CEI的疼痛控制改善局限在1h以內，而IEB出色的疼痛控制可以延長到3～4h。接受IEB的產婦滿意度更高，產程縮短，運動阻滯發生率也減少。其餘的鎮痛和產婦分娩結局未見組間差異。兩者安全結局亦無差異。
新穎性
我們的薈萃分析首次提供了中到高級別的證據顯示IEB在分娩鎮痛方面比CEI更具優勢。先前由Xu、Sng及George等完成的三項綜述雖然提示IEB有些優點，但是並不明確。此外，這些綜述中規模最大的一項也只納入了12項RCTs。而我們的研究共納入27項RCTs（3133名產婦），為這個爭議熱烈的研究領域提供了迄今為止最全面、最精確的概述。重要的是，由於納入研究數量大，我們得以合併統計多樣性的結局，並首次獨特地證明了IEB在硬膜外鎮痛後4小時內能更好地降低疼痛評分AUC。疼痛評分的改善程度顯示出臨床意義，因為我們的數據表明使用IEB的產婦滿意度提高。由於使用了meta回歸分析和試驗序貫分析，我們的結果也不同於近期其他薈萃分析。這表明，IEB能可靠降低爆發痛的發生率，與其他圍產期因素（諸如間歇性推注方案及輸注速度）並無關係。即便如此，目前仍有一些正在開展的RCTs在詳細研究最佳IEB技術。無論如何，我們的研究發現進一步為醫生在選擇IEB分娩鎮痛的決策方面提供更新、更為確切及精確的證據。
IEB方法
IEB研究的挑戰在於分娩體驗的多因素而又獨特的本質。因此，旨在比較新技術與傳統公認的藥物連續輸注方式的利弊的個別試驗其結果相互矛盾。產痛是多方面的，包括臟器神經痛，發生於第一產程由脊神經T10-L1節段支配；及軀體神經痛，發生於第二產程由脊神經S2-S4節段支配。支持使用IEB的核心結局數據集中於IEB可以改善鎮痛的時長及質量，可以減少處理爆發痛的輔助麻醉劑的使用；然而，有其他的研究報導了矛盾的結果。與此相符的，我們的綜述進一步提供了中到高級別的證據，顯示IEB鎮痛後4小時內疼痛評分的AUC有了臨床意義的改善，且減少了爆發痛的發生風險。這一點很有臨床意義，因為IEB與CEI相比在硬膜外間隙擴散更廣、能覆蓋更多的脊髓階段，表明IEB在鎮痛時長上優勢明確。此外，與當前研究旨在探討最優IEB參數設置（例如硬膜外置管後的下一個推注時間、每次間歇性推注劑量、輸注速度以及給藥間隔時間）不同，我們的meta回歸分析顯示，無論以上參數是否改變IEB均能體現一致性的臨床獲益。然而，對於個體疼痛評分的分析顯示，CEI在增強鎮痛方面起效更早（如硬膜外置管後1h）。這個發現也是與臨床相符的，因為鎮痛初期CEI在硬膜外腔內的連續性局麻藥給藥使得其在早期疼痛控制方面更具優勢，而IEB稍有延遲。IEB的這種鎮痛延遲，是可以通過CSE、DPE或硬膜外鎮痛前使用其他椎管內麻醉予以合理彌補的。其他新的技術，譬如在IEB的基礎上使用小劑量麻醉藥物持續輸注，也可能彌補IEB在鎮痛早期的不足。
產婦分娩結局
採用IEB分娩鎮痛的重要意義在於提高產婦滿意度以及改善或維持等同的分娩結局。事實上，較之CEI，IEB可以明顯改善產婦滿意度，但不影響器械助產率及剖宮產率。滿意度的改善可能源於多因素的結果，如疼痛控制改善、降低運動阻滯風險且產程縮短，這些結果與其他的綜述不同。然而，值得注意的是，產程中產婦滿意度並非總是與鎮痛改善相關（NO用於分娩鎮痛的滿意度即證明了這一點），其他因素也起到了一定作用。我們的結果也發現，產婦滿意度95% CI的下限值為-0.15cm（支持IEB），與無差異閾值較為接近。據此推斷，產婦滿意度完全有可能受鎮痛質量以外的多因素的影響。例如，與CEI相比，間歇性推注給藥不會達到運動阻滯的閾值是因為在兩次推注劑量間，局麻藥以被動運輸的形式在神經中擴散。IEB這一優勢至關重要，能為產婦提供足夠肌力進而可能縮短第二產程。經驗上推斷，這些因素可作為提高產婦滿意度的關鍵預測因素；然而其他非鎮痛因素，例如分娩室的配置、非藥物疼痛緩解措施、產程中個人參與度以及存在感和控制感等，也會影響滿意度。
安全性
歸根結底，任何一項幹預措施的安全顧慮均會影響其被採納。這種顧慮可能是隱晦的，基於個人對原則的把控，或與過去或相似的幹預作類比。這些安全隱憂也可能直接體現在初始結局上。令人鼓舞的是，我們的綜述清楚地顯示兩組在硬膜外的副作用方面均無差異，如低血壓、噁心/嘔吐、瘙癢、發熱及震顫。IEB推注給藥時的低血壓是大家很自然會擔心的問題，且事實上任何大劑量且間隔短的硬膜外藥物推注或額外加藥均會導致血壓快速降低和可能的運動阻滯。如前所述，IEB的鎮痛結局似乎獨立於IEB劑量方案，但這種獨立性對於IEB安全結局是否同樣成立有待進一步確證，目前也正有研究在探索IEB不同劑量策略。
2分
10,評定項目：實際臨床意義，直接臨床結局相關的評分標準(0～2分)
IEB的鎮痛益處可能在於減輕硬膜外置管後4小時內的疼痛程度改善及爆發痛發生風險降低。這種給藥模式還可減少運動阻滯發生風險，縮短總產程時長。儘管如此，CEI的確在產程早期硬膜外置管後1h內有微弱的鎮痛優勢；不過兩組在分娩方式及硬膜外副作用上無差異。以上結果提示，IEB可視作替代CEI的安全有效的分娩鎮痛措施。
3.研究專業評判
點評項目
流行病學點評
點評人：王瑾
統計學點評
點評人：Anna Huang
1.研究問題是否具有臨床意義？
本項研究總結了最新的證據，比較持續硬膜外輸注（CEI）與硬膜外間歇脈衝注藥（IEB）在分娩鎮痛方面的效果。 通過Metaa-analysis分析27項研究數據，證明IEB能更好控制急性疼痛，降低爆發疼痛的發生率。 它是替代CEI有效的新型鎮痛方法。
NA
2.研究內容的先進性、可行性？
研究通過分析比較，證明了IEB這種新型硬膜外鎮痛方法比傳統CEI方式更有效而且提高產婦滿意度，縮短產程，減少運動阻滯，減少局麻藥消耗。這種新型泵也已經廣泛商業化。
NA
3.試驗設計的嚴謹性？
NA
這項IEB和CEI對鎮痛對作用相比的薈萃分析採用了嚴格的實驗設計，匯總了3或更多項研究結果。 由於樣本量大、差異大，該薈萃分析統計功效足夠大。另外，主要和次要結局的比較也有助於理解臨床介入的效果。
4.研究方法的合理性？
有專門的關鍵詞搜尋收集研究，並採用規範性的標準篩選這些文章後，採用森林圖和星圖（Star Plot）展示結果，很具直觀性。隨後進行的異質性檢驗，和試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）在薈萃分析中都是非常合理辦法。
經典薈萃分析通過選題、制定和實施納入與排除標準、制定檢索策略、評估研究質量、提取數據、分析表達結果、解釋結果、異質性檢驗都中規中矩（詳見後附小知識），還包括了試驗序貫分析對所收集研究的總體標本量進行了評估。比較意外的是文章沒有報告PRISMA流程圖，也沒有對比較高的異質性（I＝47%）沒有進一步的剖析。
5.研究過程的質量控制？
NA
有兩位審稿人最終選定所搜尋獲得的研究作為最後薈萃分析的數據。他們確定選擇≥3項臨床指標的研究，他們的選擇結果也在最後分析數據中得以證實。
6.研究結果的可信度？
薈萃分析的可信度更多來自於上述異質性檢驗，和試驗序貫分析。後者類似與普通隨機臨床分組試驗中的標本量計算，本研究的總體標本量已經足夠但從異質性檢驗中發現它的主要臨床指標IEB對爆破性疼痛作用結論的同質性中等（I＝47%），異質性卡方定性檢驗也有意義（非同質性）。
值得注意的是，該研究專門衡量了CEI與IEB兩種方法對運動阻滯、爆發疼痛和分娩時間的風險比，而不是安全性或成本等其他指標。在統計力強大這份研究中獲得的透徹分析，其發現是可信度高，並提供了IEB優於CEI的證據，為改善結局提供了前景。
7.證據水平及原因？
NA
薈萃分析的證據水平為I級，尤其像本文收集的多篇評定後的高質量隨機分組臨床試驗，結局相對同質，並經過充分指定，總體樣本量也足夠大。 當然，本研究沒有涉及到該技術的可行性和成本效益分析，也沒有將IEB泵的設置研究歸入其中，這些都不影響它的研究證據水平。期待後人能在這些方面出些數據，並進行它們的薈萃分析。
8.臨床是否採用？(與目前方案比較)
目前這種脈衝泵已經開始普及。雖然IEB對爆破性疼痛有效作用的結論同質性可能因為單一研究標本量的限制沒有達到理想的程度，但結合其他次要臨床指標尤其是星圖顯示的3~4小時後結果的統計學和臨床意義，相信這種泵將完全取代傳統泵。當然，很多細節問題還有待於更多的研究確定。
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4.臨床專科點評薈萃
婦產科：
方大俊(廣州市婦女兒童醫療中心婦產科)
國內不管是醫務人員還是產婦，從最初的慢慢接受硬膜外分娩鎮痛，到如今主動要求行分娩鎮痛可能也就不到5年的時間，這是一個質的飛躍。麻醉醫生進駐產房，不管是從可24小時提供分娩鎮痛，還是母兒安全的保駕護航來講，對於國內產科近代的發展都具有裡程碑的意義。隨著產婦對分娩疼痛緩解的需求與要求日益增加，研究不同的給藥方式對疼痛緩解的作用及產婦的滿意度顯得非常有意義。理想狀態下就是在全程分娩鎮痛的條件下陰道分娩，令人振奮的結果是，本Meta分析無論從主要還是次要臨床結局上都提供了高質量的證據，顯示IEB都優於CEI。我們也深有體會，我院開展IEB＋自控以來一年，鎮痛的持續時間還有第二產程產力的影響明顯改善；此外，產時發熱比率也有所下降，當然可能是多因素的結果，如分娩室溫度的適宜、補液及對產婦更加的關注等等。然而，國內由於受到費用的影響，精密的鎮痛泵無法普及，人力的不足，自控給藥方面尚不能做到有效的宣傳，從鎮痛持續時間來講還達不到理想的要求。
然而，遺憾之處在於本Meta分析僅對硬膜外鎮痛後4小時內的結局進行了統計分析，產程能在4小時內完成的僅僅是少數部分，當然按照推理IEB能獲得硬膜外間隙藥物更廣泛的擴散，後續的效果應該也有保障，但還需高質量的證據予以證實。此外，國內外還有一個很大區別在於產程中飲食的方式，國內目前無法做到全程無渣飲食，在產時出現緊急情況時使用全麻，孕婦仍存在很大的安全隱患，而導致的結局是仍有部分醫院採用局麻下緊急剖宮產，所以亟需研究硬膜外麻醉也能快速達到一定的麻醉效果，IEB在此方面是否具有優勢？期待！
麻醉科：
王景平(美國哈佛大學醫學院麻省總院麻醉科)
應用脈衝泵與現有的普通鎮痛泵對臨床產婦的鎮痛效果過去一直沒有定論。大家都知道，產婦的硬膜外鎮痛平面與泵入藥物的容量成相關關係。我們麻省總院也是在臨床實踐中摸索了很長時間才在最近幾年根據臨床經驗，將脈衝泵（PIEB）完全代替了普通鎮痛泵（PCEA）。實踐證明，這樣的改動對產婦分娩鎮痛效果明顯比以前要好。這篇系統回顧性文章詳細分析了大量相關研究，比較了脈衝泵與普通鎮痛泵對鎮痛程度，產婦滿意度，產程影響，運動神經阻滯和總的用藥量，以及評估相應的併發症，表明脈衝泵優於普通鎮痛泵。 這對臨床具體操作提供了強有力的證據，有非常重要的指導意義。下一個問題對具體操作的麻醉科醫生就是，多少脈衝劑量以及多少時間間隔為最佳，這還是要根據病人的具體情況和個人的經驗來掌握。希望在細節方面能看到更多的探討。
麻醉科：
張運宏(美國密蘇裡州聖路易斯教會和Alton紀念醫院麻醉科)
2006 年，當時還在西北大學的Cynthia Wong，首次報導了脈衝泵（間斷性推注） （Intermittent Epidural Bolus, IEB）的硬膜外鎮痛方法在分娩鎮痛中的應用[1]，提出了相比於持續性硬膜外泵入 (Continuous Epidural Infusion, CEI) ，IEB可以使局麻藥液在硬膜外間隙在硬膜外導管附近更大範圍的分布，從而鎮痛更有效。之後該方法得到了廣泛的應用。 為了證明證明IEB的確優於持續性泵入，本文作者從五千多篇有關的報導中選出27篇符合研究標準的文章進行了綜合分析，主要討論內容是其對突發加重的痛和硬膜外置管後4小時內的疼痛的控制，並觀察了其它相關問題。
該報導分析了納有3133個病人總共27個研究，作者總結出如下結果：相比與CEI， IEB 1）降低了38%的突發加重性痛的風險；2）減輕了置管後4小時內疼痛的程度32.8%； 3）增加了產婦的滿意度；4）縮短了產程；5）減少了運動阻滯；和6）降低了局麻藥的用量。另外IEB並沒有影響分娩方式，也沒有更多的併發症發現。結論：中度到高度質量的證據支持在硬膜外分娩鎮痛，IEB優於CEI。
從報導中我們可以發現，IEB明顯的提高了鎮痛效果，和我們的臨床觀察是一致的。我們醫院應用IEB有一年多了，鎮痛效果好了，病人舒服了，叫我們麻醉的次數也少了。IEB和CEI的泵的設置不一樣，有一個學習的過程，熟悉了醫護雙方都受益。
另外IEB可以減少局麻藥的用量，從而減少了局麻藥中毒的可能性和局麻藥通過胎盤進入胎兒體內的量，減少了胎兒對局麻藥的暴露所存在的潛在風險。
麻醉科：
劉志強(上海第一婦嬰保健院麻醉科)
IEB改善硬膜外分娩鎮痛的效果令人振奮，如同這篇薈萃分析結果及以上幾位專家所言，我們在使用IEB這項技術發現，同傳統的CEI給藥方式相比，IEB在改善產婦的鎮痛效果，節儉局麻藥用量方面顯現了明顯的優勢。近期我們的一項研究發現，固定10ml脈衝劑量的0.08%羅哌卡因和0.3μg/mL舒芬太尼複合液，得到IEB最佳間隔時間約為42min[2]。在深入探究更佳的設置參數中，我們發現輸注泵的脈衝速率也是影響IEB作用效果的要素之一。早期的輸注泵只能實現低於250ml/h的輸注速率，而近年來電子泵的輸注速率從250ml/h提升到500ml/h，提示使用中需適配高流量的硬膜外導管。近期的一項體外研究[3]對三種不同輸注速率（100，250，400ml/h）IEB泵，聯合11種不同硬膜外導管進行了660次壓力測試，結果發現高流速＋粗管徑鋼絲加強硬膜外導管可達到較高的輸注壓力，理論上可以有助於藥液在硬膜外腔的擴散，但是會明顯增加導管阻塞報警的發生，從而影響IEB泵的正常使用。研究指出不同導管的設計，如硬膜外導管開孔的數量和位置、管徑及內壁是否有鋼絲加強，均影響藥液在硬膜外腔擴散和鎮痛效果。隨著IEB技術在分娩鎮痛中的逐漸應用，在尋找及優化IEB設置參數的同時，選用不同類型的硬膜外導管適配不同脈衝速率的IEB泵也是未來關注的方向。
護理：
金平(美國史丹福大學附屬醫院產房護士)
好像最大的感受是，進入產程活躍期和第二產程用力氣期的疼痛管理比以前的泵好的很多。以前如果說開到七八公分的時候，胎頭開始下降很多人有子宮下段、陰道及肛門處開始出現疼痛增加，需要麻醉科醫生給追加藥物。我們叫麻醉科醫生次數減少了很多。現在的脈衝泵這樣的現象少些。還有就是和以前相比下肢的活動能力強一些。
5.知識點回顧
薈萃分析的解讀和關鍵點
胡靈群 - 美國俄亥俄州立大學韋克斯納醫療中心麻醉科
石海霞 - 內蒙古醫科大學附屬醫院麻醉科
冷月 - 美國加州大學舊金山分校公共關係學院
醫護人員需要在繁忙的臨床工作之餘，閱讀一下某一個方面的文章，解讀後確定是否要相信研究結論，確定是否需要付諸於臨床實施，在信息爆炸的年代，逐漸變成了一件奢侈的事。並且，很多醫學問題不只是研究方式方法問題，科學性問題，還受到很多像政治、經濟、文化、區域等因素的幹擾和影響。最後希望知道諸如本文的」脈衝泵該不該取代現有的普通鎮痛泵？「，或」脈衝泵好在哪裡？「。我們以往出過類似的一篇文薈譚」瑞芬太尼PCA與PCEA分娩鎮痛的比較：薈萃分析「，即」患者自控靜脈瑞芬太尼和硬膜外患者自控分娩鎮痛哪個好？「。臨床上現實存在的決定方向性的問題，採用以往慣用的系統回顧性綜述顯然無法企及[4]。1993年，科克倫系統評價(Cochrane Reviews)開創了一個新紀元，薈萃分析系統地綜合隨機分組臨床研究，對臨床問題作出客觀的結論。對信息爆炸的今天，它變得越來越普及，越來越為大家所喜愛，也讓這種衡量證據水平的方式方法及其結果，為各專業組織制定臨床指南作出了很大貢獻。在「文薈譚┃瑞芬太尼PCA與PCEA分娩鎮痛的比較：薈萃分析」中，我們系統介紹過薈萃分析中的森林圖，我們把那張圖借用一下，方便大家的閱讀，也對全面了解薈萃分析有所幫助。
附圖1.森林圖及其各個部分相關標註及其意義[4]
在看到這類文獻時，大家馬上會把眼球移到森林圖，查看最後的結果和結論。其實，在分析製作森林圖前，有很多步驟需要確定。首先需要尋找出被評判的文章。在確定了關鍵詞和搜尋資料庫，搜尋出的一定數量的研究文獻，通過篩選標準，選入臨床研究。文章表1羅列的就是這些入選的研究。並且，通過對這些研究，進行了6個方面的評估(隨機方法random sequence generation(選擇偏倚selection bias)、隨機分組allocation concealment(選擇偏倚)、醫患雙盲blinding of participants and personnel(實施偏倚performance bias)、統計設盲blinding of outcome assessment (檢出偏倚detection bias)、數據缺失incomplete outcome data (損耗/失訪偏倚attrition bias)、選擇性報告selective reporting (報告偏倚reporting bias))按高、不詳、低三類標記分類（文章圖1）。森林圖的第一列中列出那些研究是通過這些評價後選定的高質量帶有臨床結局比較的文獻[5]。
這些通過篩選選定羅列在第一列的研究一般採用研究作者、發表年份及參考文獻引用標記。森林圖第二列列出試驗組和對照組的總人數及其事件數，後面第三列的「權重」和「效應值（RR或OR的比較）/差值（連續數比較）」表達的就是第四列圖示的內容，只是後者比較直觀而已。在被評判的文章中，可能為節省空間，有的次要臨床指標森林圖不含圖像部分。
森林圖第四部分的圖示是以一條垂直的無效線為中心，用平行於橫軸的多條線段表示每個被納入研究的效應量和可信區間，用一個菱形描述多個研究合併的效應量及其可信區間[附圖1]。單個研究而言，95%可信區間的橫線與無效豎線有交叉，則認為所研究因素和結局無關；若該橫線落在無效豎線的左側，表示試驗組某事件發生率小於對照組的發生率，為保護因素；反之若該橫線落在無效線的右側，為危險因素。不同於單個研究結果，合併的效應量以菱形塊表示，菱形的中心表示合併OR的點估計，菱形越大，表示可信區間越大。同樣，菱形和無效線有交叉，認為所研究因素和結局無統計學關聯；若菱形落在無效線的左側為保護因素；若菱形落在無效線的右側為危險因素。最後的Z檢驗及其P值是對整體結論的檢驗結果[附圖1，附圖2]。
常用的效應指標包括結局為分類變量時的比值比(odds ratio，OR)、相對危險度(relative risk，RR)和歸因危險度(risk difference，RD)，以及結局為連續性變量時的加權均數差(weighted mean difference，WMD) 和標準化均數差(standardized mean difference, SMD)[6]。橫坐標刻度根據變量特性而定，分類變量為1，連續變量為0。分類變量的正如本研究顯示，OR是效應指標，15項研究中有9項與無效線相交，其餘6項橫線均落在無效線左側，合併效應量也在無效線左側，可以認為與CEI相比，IEB有利於爆發痛的減輕，為保護因素[附圖2]。
附圖2.（文中圖2）脈衝泵與傳統泵對突破性產痛的森林圖分析[5]
通過搜尋關鍵詞，去粗取精剔除那些低質量的研究報告，繪出森林圖，進而看到各個研究的結果，綜合分析結果後，我們需要提問，這些研究討論的內容是不是同一件事？就是大家經常問的「我們有沒有用蘋果和橘子比？」換句話也就是這些研究中這些特定結論的同質性問題。
同質性需要通過臨床知識判斷臨床同質性，並通過統計方法進行統計學同質性(各個研究結果的非認同性)評價。臨床同質性需要我們仔細查看文中的表1中有關研究人群、環境、設計、質量、幹預、結局來得知[5]。臨床異質性總是存在的，比如，定義隨著時間改變，或藥物濃度在每個研究中都可能不一樣。統計學同質性則通過異質性(heterogeneity)檢驗判斷，往往顯示在森林圖的最下方。
異質性定性分析是大家熟悉的卡方檢驗的敏感性低，受所評價研究的標本量影響很大。用P值表示，一般定界在0.05或0.1。P > 0.1 或 0.05意味著不存在異質性，有同質性，得出的結論可信，但只回答了是與否有異質性的問題。
異質性定量分析用來準確回答有多少的異質性，用I統計值，用百分比或不大於1的數字表示，意味著異質性的佔比。I < 25%為低異質性，> 75%為高異質性，50%為中度。異質性低，同質性高，可信性高，反之亦然，越高越不可信。表3列出了定性和定量的檢驗結果，並且在最後一欄列出了證據水平，但異質性定量分析並不能告訴我們異質性的來源。
異質性定位分析是對異質性更進一步的剖析。附圖 1中分亞組分析是其中之一。另一種比較少見的稱為薈萃回歸(meta regression)。薈萃回歸是回歸分析的一種，它的解釋和繪圖也與回歸分析相同。本篇文章薈萃回歸的自變量可以是發表年份，樣本量，所用藥物，年齡等。如果發現某個自變量，如年齡有統計學意義，提示所評估的幹預措施可能在不同的年齡中，效應是不一樣的，而年齡也就可能是異質性的來源。本文檢驗了孕次、啟動椎管內鎮痛方法（腰硬聯合、硬膜外、硬膜穿刺硬膜外）、患者自控、藥量、時間間隔、間隙輸注率，並沒有發現異質性來自這些變量。
在做森林圖時，會因是否存在異質性選用不同的模型。不存在異質性（同質性）選擇固定效應模型；若異質性檢驗中的卡方檢驗p<0.05或者I>50%，應選用隨機效應模型[7]。本研究異質性檢驗結果P=0.02，應該選擇的是隨機效應模型。森林圖具體操作可以通過專門的統計學軟體生成。需要注意的是繪製的森林圖，系統默認的研究事件是」不利事件「，如發病、患病、死亡等，即系統默認森林圖橫坐標的左側為試驗組 , 其橫坐標的右側為對照組；如果研究事件是」有利事件「，則應修改森林圖默認值[8]。言外之意，無效線橫坐標左右組別的設置，需要結合實際情況加以調整。參考文獻9中的圖7就是一個典型的例子[9]。
參考資料
Wong CA, Ratliff JT, Sullivan JT, Scavone BM, Toledo P, McCarthy RJ. A randomized comparison of programmed intermittent epidural bolus with continuous epidural infusion for labor analgesia. Anesthesia & Analgesia. 2006 Mar 1;102(3):904-9.
2
Zhou SQ, Wang J, Du WJ, Song YJ, Xu ZD, Liu ZQ. Optimum interval time of programmed intermittent epidural bolus of ropivacaine 0.08% with sufentanyl 0.3 μg/mL for labor analgesia: a biased-coin up-and-down sequential allocation trial. Chinese Medical Journal. 2020 Mar 5;133(5):517.
3
Krawczyk P, Piwowar P, Salapa K, et al. Do Epidural Catheter Size and Flow Rate Affect Bolus Injection Pressure in Different Programmed Intermittent Epidural Bolus Regimens? An In Vitro Study. Anesth Analg, 2019, 129(6):1587-1594.
4
劉志強，唐琳，回璇，陸芸，劉宇燕，陳凱，吳曉華，胡靈群. 文獻評判：瑞芬太尼患者自控靜脈分娩鎮痛與硬膜外分娩鎮痛的比較：一項隨機對照試驗的薈萃分析 J NPLD-GHI. 2018 May 30;5(5):30
5
Hussain N, Christopher M, Hayes B, et al. Comparative analgesic efficacy and safety of intermittent local anaesthetic epidural bolus for labour: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Anaesthesia, 2020.
6
Li G, Zeng J, Tian J, et al. Multiple uses of forest plots in presenting analysis results in health research: A Tutorial. Journal of clinical epidemiology, 2020, 117: 89-98.
7
文進, 李幼平. Meta分析中效應尺度指標的選擇. 中國循證醫學雜誌, 2007, 7(8):608-613.
8
劉關鍵, 吳泰相. Meta-分析的森林圖及臨床意義. 中國循證醫學雜誌, 2004, 4(3):198-201.
9
Xu J, Zhou J, Xiao H, Pan S, Liu J, Shang Y, Yao S. A systematic review and meta-analysis comparing programmed intermittent bolus and continuous infusion as the background infusion for parturient-controlled epidural analgesia. Scientific reports. 2019 Feb 22;9(1):1-1.
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中文引用｜方大俊，周瑤，宋玉潔，唐琳，王瑾，Anna Huang，王景平，張運宏，劉志強，金平，夏雲，冷月，胡靈群. 文獻評判┃硬膜外分娩鎮痛脈衝泵間歇性推注給藥的有效性和安全性比較：系統評價和薈萃分析[J]. J NPLD-GHI. 2020 Nov 30;8(5):30.
英文引用｜Fang DJ, Zhou Y, Song YJ, Tang L, Wang J, Anna Huang, Wang JP, Liu ZQ, Jin P, Xia Y, Leng Y, Hu LQ. Journal Club: Comparative analgesic efficacy and safety of intermittent local anaesthetic epidural bolus for labour: a systematic review and meta-analysis[J]. J NPLD-GHI. 2020 Nov 30;8(5):30.
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特別感謝："無痛分娩中國行"戰略合作夥伴
Journal of No Pain Labor & Delivery
- Global Health Initiative
（ISSN: 2475-711X）
無痛分娩中國行雜誌
翻譯：
方大俊/周瑤/宋玉潔(廣州市婦女兒童醫療中心婦產科)
編校/撰稿：唐琳(阿普伽國際醫療)
導讀撰寫：
夏雲(美國俄亥俄州立大學韋克斯納醫療中心麻醉科)
流行病學審稿：王瑾(美國聖路易斯大學感染內科)
統計學審稿：Anna Huang
臨床專科審稿：方大俊，王景平，張運宏，劉志強，金平
知識點回顧審稿：胡靈群，石海霞，冷月
責任編輯：唐琳
主審：胡靈群(美國俄亥俄州立大學韋克斯納醫療中心麻醉科)
執行編輯：楊書偉(阿普伽國際醫療)
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