與病毒的戰鬥中，我們靠的是體內的1億種抗體「特種部隊」

出品：科普中國

作者：林麗莎 （中國科學院昆明植物研究所）

監製：中國科學院計算機網絡信息中心

疫苗可以說是人類在醫學領域最偉大的發明之一，每一種疫苗的誕生都意味著我們找到了可能戰勝某種傳染性疾病的方法。在新冠病毒影響全球的今天，研製相應的疫苗也成為了全世界關注的焦點。

△科學家研發針對新冠病毒的疫苗

（圖源：https://www.bmbf.de/en/coronavirus-status-of-vaccine-development-11210.html）

疫苗之所以能夠發揮作用，是因為它能促使人體產生抗體（antibody），從而達到免疫（immune）的效果。那麼，抗體是如何產生的，又怎麼發揮作用呢？

人體內駐紮著近1億種「特種部隊」

抗體是適應性免疫的成員，具有特異性，即特定抗體會結合病原體表達的特定抗原（antigen）。為了應對各種自然界存在的各種病毒、細菌、真菌和寄生蟲（統稱為病原體），科學家估計，人體大約需要1億種抗體。這就像是人體內駐紮著1億種「特種部隊」隨時待命，準備出擊。抗體是由B細胞產生的，也就是說人體所需要的B細胞種類約為1億種。

然而，人體所有的細胞均來源於受精卵的分裂，除了複製時可能出現的些許差錯，所有子代細胞的DNA都是受精卵DNA一模一樣的拷貝。DNA就像編碼信息可以被解密為另一種語言——蛋白質，抗體的化學本質也是蛋白質，如果是這樣的話，每個B細胞應該會產生同樣的抗體。那麼抗體的多樣性又是從何而來呢?

日本科學家利根川進（Susumu Tonegawa）於1977年解開了這個謎，十年後他也因闡明抗體多樣性的遺傳原理獲得諾貝爾獎。他假定傳統的理論總體上是正確的，但是可能有例外。所有的B細胞起初具有相同的DNA，但當他們分化成熟後，用於製造抗體的基因改變了、多樣化了。通過研究比較成熟的B細胞和未成熟的B細胞的DNA序列，這一假設被證實，並且科學家發現了抗體基因的模塊化設計（modular design）。

未成熟的B細胞有4大類抗體基因模塊，每一類又由序列稍有不同的基因拷貝組成，而成熟的B細胞從這4類基因進行選擇和組合，從而形成自身獨特的基因。就像玩紙牌一樣，同樣一副牌，洗牌之後，每個人抽到的組合多種多樣。

△未成熟和成熟B細胞的抗體基因組成（圖源：參考文獻[1]）

成熟B細胞中抗體的重鏈和輕鏈基因均由這種混合-匹配的策略（mix-and-match strategy）形成，由此可以產生約1千萬種不同的B細胞。加上DNA片段連接時可能會發生的核酸刪減或額外增加，B細胞的多樣性也會進一步增加，因此人體內的抗體的種類可以達到大約1億種。

同樣的原則在生物世界並不罕見，例如，20種胺基酸可串聯摺疊成無數種蛋白質大分子，4種脫氧核糖核苷酸可組成各種DNA遺傳信息，單糖分子的組合連接形成各種多糖……

△ 蛋白質（左），基因（中）及多糖（右）的組成示意圖（作者改編）

這些結構最小的單元就像電腦程式代碼中的碼元，即使二進位裡看似無比簡單的0和1也可以組成無數序列，編程出令人驚嘆的內容。生命的設計師將同一個原則應用得非常巧妙。

抗體的死亡之吻

在我們還沒接觸到病原體之前，基因早就準備了多種多樣的抗體，那麼它們是如何發揮作用的呢？

當某種病原體入侵體內時，最初由相應B細胞表面的抗體識別病原體表達的抗原，此時的抗體也叫B細胞受體（B cell receptors, BCRs）。每個B細胞約有1萬個BCR，某個B細胞的BCR撞上與它匹配的抗原後，B細胞被刺激，就會增殖，而且B細胞會轉變為抗體製造工廠（此時叫漿細胞），一邊生產一邊將抗體運送出細胞到血液中，去對付同樣在增殖的病原體。

抗體的結構可分為Fab（fragment antigen-binding）片段和Fc（fragment constant）片段，Fab含有可變區，即每種抗體具有不同的抗原結合位點。當機體受到特定抗原刺激後，B細胞會產生特異性抗體——一支專業對抗入侵者的敢死隊。

△抗體結構示意圖（圖源：參考文獻[1]）

抗體就像連接抗原和巨噬細胞的橋梁，一端（Fab）結合抗原，另一端（Fc）結合巨噬細胞膜表面Fc受體，從而介導抗原被巨噬細胞所吞噬。這就像抗體給予抗原一個死亡之吻，讓巨噬細胞將其毀滅，只不過抗體也作為抗原抗體複合物的一部分和抗原同歸於盡了，免疫系統的很多成員都是這樣勇敢無私地保衛著主人的健康。

△抗體的橋連作用（上）及巨噬細胞吞噬（下）（圖源：參考文獻[1] ）

免疫系統的記憶功能讓疫苗能發揮作用

為了應對不同病原體，我們體內存在多種B細胞，但每種B細胞的數量並不多，只有在特定病原體入侵時，人體才會生產出更多能對付這種病原體的一類B細胞，這種現象在免疫學中被稱為克隆選擇性（clonal selection）。

這樣的設計一方面避免讓我們的血液被塞滿各種各樣的B細胞，因為很多B細胞可能不會派上用場，例如，你可能一生都不會得SARS或愛滋病毒等等，就不會需要大量的能產生相應抗體的B細胞。

另一方面，免疫應答經過大約1周，當免疫系統將入侵者消滅完之後，B細胞不再接受刺激就會死亡，只留下少量的記憶B細胞。這讓機體下次遇到同樣敵人的時候能快速反應作戰，免去幾天痛苦的戰爭，正所謂「知敵知己，百戰不殆」！

△ 疫苗接種（圖源：Veer圖庫）

正是借用類似的策略，人類發明了疫苗，注射疫苗是為了協助免疫系統做好備戰準備來對付兇猛的敵人。實踐中，用於預防接種的疫苗是一種結構和病原體類似而毒性較弱的抗原。使用疫苗刺激B細胞時，免疫系統生產抗體的響應就像是一場預演作戰，由此使機體認識並記住敵人的面貌特徵，當真正的兇猛的敵人出現的時候，免疫系統就有更大的勝算了。

參考文獻：

1. Lauren Sompayrac, How The Immune Works （5th Edition）, John Wiley & Sons, Ltd, 2016;

2. L.松佩拉克，《免疫學概論》（原著第二版，李琦涵，施海晶等譯），化學工業出版社/現代生物技術與醫藥科技出版中心，2005；