「雞尾酒療法之父」何大一團隊:抗體效應功能體內定量

2020年7月28日，在美國知名華裔學者、哥倫比亞大學醫學院教授何大一的領導下，我們在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表題為「Quantifying the contribution of Fc-mediated effector functions to the antiviral activity of anti–HIV-1 IgG1 antibodies in vivo」的研究論文，首次實現了在動物體內對中和性抗體的效應功能和中和活性的相對定量。

一般抗體由可變區Fab和與恆定區Fc兩部分組成。Fab段為抗原結合片段（fragment of antigen binding，Fab），相當於抗體分子的兩個臂，由一個完整的輕鏈和重鏈的VH和CH1結構域組成。Fc段為可結晶段（fragment crystallizable，Fc）相當於Ig的CH2和CH3結構域，是Ig與效應分子或者細胞相互作用的部位。對於抗病毒中和抗體（如本文研究的抗HIV-1中和抗體）來說，其Fab可以結合抗原，介導中和病毒的活性，而其Fc可與各種效應細胞表面的Fc受體結合，介導諸如抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）、抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP）以及補體依賴的細胞毒性作用（CDC）等效應功能。但是，關於中和活性與效應功能對於抗體總體功能孰輕孰重，二者相對貢獻各佔幾成，目前尚無定論。

抗體的結構示意圖

早在20世紀90年代，何大一團隊就成功構建了HIV病毒體內複製的完整動力學圖景，通過數學模型繪製了在抗病毒藥物治療下病毒複製的動力學曲線。對於抗體，其功能除了抗病毒藥物所能實現的阻斷病毒感染新的細胞（de novo infection）外，同時其Fc介導的效應功能還具附加的清除病毒或已被感染細胞的作用。在該研究中，我們利用開發的抗HIV-1雙特異性中和抗體117/1400，構建了其Fc功能缺失的突變（L234F、L235E、P331S、N297A），在HIV-1感染的人源化老鼠以及SHIV感染的恆河猴模型上比較了不同抗體治療下動物體內病毒動力學。結果顯示，缺失Fc功能的抗體（僅有中和活性），其病毒動力學與抗病毒藥物治療相同；在具有完整Fc功能的抗體（具有中和活性和效應功能）治療下，病毒載量下降的發生時間更早、其速度更快。通過數學模型比較二者動力學，我們可以精確地計算出對於某個特定的中和性抗體的抗病毒活力，其中和活性和效應功能各自所佔的比例。該研究還將此推廣到別的抗體（N6-LS）以及不同的HIV病毒。

比較不同抗體治療下的動物體內病毒動力學

值得注意的是，在同期的PNAS背靠背發表了由美國國立衛生研究院（NIH）Richard A. Koup領導的題為「Fc-mediated effector function contributes to the in vivo antiviral effect of an HIV neutralizing antibody」的文章，研究結論與我們團隊非常相似。

該項目由美國艾倫·戴蒙德愛滋病研究中心創始人何大一領導。何大一教授於20世紀90年代發明了「雞尾酒療法」治療愛滋病，現為哥倫比亞大學Clyde and Helen Wu醫學講席教授。何大一也是中國工程院外籍院士、美國醫學院院士、美國科學院院士、美國藝術與科學院院士。由何大一教授參與創立的中裕新藥創製、藥明生物協助生產的Trogarzo（ibalizumab-uiyk），由美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市治療愛滋病的首個長效單抗產品，用於多重耐藥性成人感染者。何大一團隊開發的通過Trogarzo與廣譜中和抗體10E8組合雙特異性抗體10E8.4/iMab抗病毒能力更強，抗病毒株譜更廣，體內實驗顯示可顯著降低HIV感染小鼠的病毒載量；現正在進行臨床研究。

王鵬飛,美國哥倫比亞大學的艾倫·戴蒙德愛滋病研究中心何大一課題組助理研究員（Associate Research Scientist），博士畢業於復旦大學遺傳學系，後在美國洛克菲勒大學、哥倫比亞大學從事愛滋病以及新冠病毒抗體方面的研究，以第一作者或並列第一作者身份在Nature，PNAS，Nucleic Acids Research等雜誌發表論文30餘篇，累計被引用次數超過500次。