新冠病毒（SARS-CoV-2）引起的新冠肺炎在全球大流行，截至2021年1月14日，新冠肺炎累計感染人數超過9200萬，累計死亡人數超過196萬，對全球公共衛生造成嚴重威脅。
針對新冠病毒的中和性抗體具有靶點明確、藥效顯著等優點，基於單克隆抗體組合的伊波拉病毒治療藥物已獲批上市。因此，開發新冠病毒中和抗體作為對抗新冠肺炎的潛在療法被寄予厚望。
近日，中科院上海巴斯德研究所黃忠研究組、中科院分子細胞科學卓越創新中心叢堯研究組、復旦大學醫學院謝幼華課題組、鄧強課題組合作，在 Nature Communications雜誌發表了題為：Development and structural basis of a two-MAb cocktail for treating SARS-CoV-2 infections 的研究論文。
該研究開發了一種可用於治療新冠病毒感染的雙抗體雞尾酒療法，基於冷凍電鏡高解析度結構解析及生化分析，闡明了2H2/3C1抗體的中和作用機制，首次捕捉到抗體觸發的新冠病毒刺突蛋白三聚體通過逐步變構重排進而協同結合抗體的動態過程，具有重要的理論意義和臨床轉化價值。
研究團隊前期工作發現，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）上的受體結合域（RBD）重組蛋白免疫小鼠能夠誘導產生高效價的中和抗體（Zang et al. Cell Discovery2020）。
在本項研究中，研究團隊從RBD免疫的小鼠中分離出5個中和性單抗，通過抗體競爭實驗和基於突變體的表位鑑定實驗，將5個單抗分成2組。兩個抗體組的代表性單抗2H2和3C1識別RBD上不同的表位，可組合成非競爭性抗體對。
人源化改造的2H2/3C1抗體組合在體外中和SARS-CoV-2活病毒的半數抑制濃度（IC50）為12 ng/mL。更重要的是，2H2/3C1抗體組合在新冠病毒小鼠感染模型中具有極強的抗病毒活性，即使在小鼠感染新冠病毒24小時後注射2H2/3C1組成的抗體雞尾酒，仍然能夠顯著降低病毒載量，起到治療作用。
研究團隊還解析了一系列2H2或3C1單抗的抗原結合片段（Fab）分別與新冠病毒S三聚體結合形成複合體的冷凍電鏡結構，解析度達到3.8埃。上述結構研究明確了2H2及3C1單抗的結合表位，首次捕捉到抗體觸發的新冠病毒S三聚體的構象變化空間，及其通過逐步變構重排進而協同結合抗體的動態過程，揭示了2H2/3C1抗體雞尾酒協同中和新冠病毒的潛在分子機制。
綜上，該研究開發了一種可用於治療新冠病毒感染的雙抗體雞尾酒療法，並從結構和生化上闡明了2H2/3C1抗體的中和作用機制，具有重要的理論意義和臨床轉化價值。
據悉，上海巴斯德所副研究員張超，分子細胞卓越中心博士研究生汪一帆、劉彩璇，復旦大學醫學院博士後朱園飛、谷陳建，上海巴斯德所博士研究生徐詩奇為本文並列第一作者。上海巴斯德所黃忠研究員、分子細胞卓越中心叢堯研究員、復旦大學醫學院謝幼華研究員、鄧強研究員為本文共同通訊作者。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-20465-w