何大一的名字，藏著一個宇宙。父親為他取名，源自《莊子·雜篇·天下》：「至大無外，謂之大一。」兩千年前，先賢樸素而靈動的哲思中，已經描摹出一個至大無外的鴻蒙宇宙。
何大一的名字，為大眾所熟知，源於20餘年前橫空出世的愛滋病雞尾酒療法（Highly active antiretroviral therapy，HAART）。在這場與世紀瘟疫交鋒的攻伐戰中，雞尾酒療法出奇制勝，讓曾經的致命疾病，成為患者可長期帶病生存的慢性病。一時間全球媒體爭相報導這位明星科學家；彼時，人們記憶中仍是何大一教授風華正茂的模樣。20餘載倏忽而往，本月初他在首屆藥明康德健康產業論壇登臺演講，已然兩鬢斑白。
▲何大一教授在2019藥明康德健康產業論壇演講
在全球科學家譜寫的抗艾史詩中，何大一教授無疑是承上啟下的一環：推翻愛滋病毒在潛伏期不會傳染的錯誤結論；首次從精液中分離出HIV病毒，並預測性傳播在未來或將成為愛滋病主要傳播途徑；首次提出劃時代的雞尾酒療法概念。在此次論壇上，他更向產業界介紹了其團隊參與研發的雙特異性抗體最新進展，而此類廣譜中和抗體新藥，也蘊蓄著最終攻克人體內潛伏HIV病毒庫的希望。
生而為人，我們既是鴻蒙宇宙中的一粒塵埃，也是宇宙億萬年演化的折光與總和。作為半個世紀以來首位成為《時代》雜誌年度人物的科學家，何大一教授眼中的宇宙，肇始何處，如何構建，又有著怎樣與眾不同的劇本？讓我們走近他數十載與HIV病毒搏鬥的科研軌跡，讓我們凝視那些每輪複製都不斷突變的病毒顆粒，讓我們用心速寫出他一生的探索與期冀！
1981年，加州西達-賽奈醫療中心（Cedars-Sinai Medical Center）接診了5例多重感染患者，都顯示出大量T細胞受損的免疫耗竭症狀，之後其他大城市也相繼報導類似病例。醫學界曾一度認為該疾病源於吸毒、濫交導致的免疫系統崩潰或全身性過敏症狀，且僅在男同性戀之間傳播。然而何大一教授卻從病理樣本中嗅出了不同尋常的端倪，他認為該疾病可能由病毒造成。不過在這場病毒的偵探競賽中，其他科學家佔得先機。
1982年，何大一教授進入麻省總醫院開始愛滋病實驗室研究，在HIV病毒複製機理的分析競賽中，他拔得頭籌。HIV急性感染期，人體內病毒載量陡增；之後則出現斷崖式下跌，並進入長達數年的無症狀生存期，且病毒載量可能接近於零。因此，引發愛滋病的逆轉錄病毒被發現、確認之後，很多人認為該病毒會在體內潛伏8-10年，才開始攻擊人體免疫系統。然而，事實果真是如此嗎？
何大一教授本科就讀於加州理工學院物理系，強大的數學基礎幫助他贏得了這場與時間的賽跑。上大學時，他曾憑藉驚人的數字記憶橫掃賭城21點遊戲；這一次，數學天賦為他贏得了更大的科學競賽。何大一教授帶領團隊將病毒複製與T細胞更新的統計進行比較，成功構建了HIV病毒體內複製的完整動力學圖景：從急性感染期開始，病毒便以每天數以億計的速度複製，不斷殺傷人體CD4+ 免疫細胞（包括T細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞），直至免疫系統耗竭的終末期階段。「我們的研究顯示，病人感染之後不存在所謂的病毒潛伏期。患者好像永遠在跑步機上徒勞前行，不論免疫系統如何疲於奔命，免疫細胞新生的速度，永遠追趕不上病毒更新換代的腳步，直至有一天免疫系統最終崩潰。」正因為如此，何大一教授更加明確患者必須在感染早期接受幹預和治療。
▲左圖為HIV顆粒入侵T細胞過程（圖片來源：NIH官網）；右圖為感染HIV的T細胞，繼而感染巨噬細胞（圖片來源：Cell.com）
HIV病毒顆粒每輪複製平均產生10個鹼基突變，正是這一變幻莫測的特點，造就了科學史迄今為止基因組最複雜的病毒之一。何大一教授憑藉數據分析再接再厲，發現一旦病人同時服用3-4種藥物治療，就有望超越病毒的變異速度。其實採用多聯藥物治療疾病的方式，已經是治療癌症和肺結核的常規療法。於是他觸類旁通，基於對HIV基礎生物學的理解，為醫學界帶來了革命性的雞尾酒療法理念。
隨著首個蛋白酶抑制劑Invirase於1995年上市，何大一教授團隊提出了全新的雞尾酒療法策略。在3項獨立試驗中，10位入組病人中有7位體內HIV病毒載量下降至無法探測的水平，且實現長期緩解。他還發現HIV病毒可入侵血液之外其他組織，而多數藥物主要針對血液中的病毒顆粒，所以只有儘早開展抗逆轉錄病毒治療才有望改善耐藥情況。從公共媒體第一次報導愛滋病例，直至1996年世界愛滋病大會，何大一教授向全球宣布自己的最新發現，歷經15年的恐懼、疑問與否定，人們終於首次相信愛滋病並非不可戰勝；雞尾酒療法繼而成為愛滋病標準療法，疾病死亡率迅速降至原先一半以下。歷史的天平終於從HIV病毒逆轉，開始向人定勝天的一方傾斜。1996年，何大一教授更被《時代》雜誌被評為年度人物！
然而對於早期發病治療的理念，整個醫學界花費了20年才全盤買單。2015年9月，WHO終於在最新制定的HIV指南中，推薦所有感染者儘早接受抗逆轉錄病毒治療，為何大一教授的早期研究劃上了完滿的驚嘆號。
幾乎一夜之間譽滿全球，何大一教授卻沒有盲目樂觀：「雞尾酒療法並非萬能，若非早期介入，千瘡百孔的免疫系統將失去修復的機會；長期服用多種藥物帶來的副作用，也可能是患者無法承受之重；而一旦多聯療法導致少數病人最終耐藥，HIV病毒的突變毒株將變得更加兇險。最為重要的是，雞尾酒療法並不能完全治癒患者：處於休眠狀態的病毒庫細胞可藏身於人體多種器官，隨時能捲土重來。」於是，他帶領團隊，朝著更加遠大的目標邁進。
▲雙特異性廣譜中和抗體10E8.4/iMab抗病毒活性分析（圖片來源：何大一教授團隊）
HIV潛伏病毒庫，可能只是人體內百萬分之一潛伏有HIV基因組的記憶細胞，卻是攻克愛滋病道路上最頑固的堡壘：來自病毒的核酸直接插入宿主細胞的染色體內，不再轉錄、複製新的病毒顆粒，卻仍有可能成為病毒的代工廠。潛伏病毒庫細胞可藏身於大腦、淋巴結以及消化道等器官，而現有抗病毒藥物還不能識別並靶向這些細胞。要消滅這些移動的「幽靈黑匣」，有兩大類研究方向：一是通過基因療法剪切或滅活病毒基因組；二是通過免疫療法使之被人體免疫系統識別並清除。
雖然至今沒有任何HIV感染者能夠自愈，2006-2009年科學家卻從患者血清中發現可以攻擊多種病毒亞型的廣譜中和抗體 (Broadly neutralizing antibody，bNAbs) ，它們的靶標正是HIV表面最保守的包膜蛋白gp120與gp41——病毒顆粒攻擊人體CD4+免疫細胞的兩種關鍵蛋白。至今數十種廣譜中和抗體被相繼發現、分離，已顯示出誘導人體主動免疫應答的潛力，有望促進識別並清除HIV病毒感染的細胞。
何大一教授在此次講壇便向所有來賓，介紹了由自己團隊與藥明生物合作開發的雙特異性廣譜中和抗體10E8.4/iMab，該雙抗的一個組成部分Trogarzo（ibalizumab-uiyk），是FDA批准上市治療愛滋病的首個長效單抗產品，由何大一教授參與創立的中裕新藥創製、藥明生物協助生產，用於多重耐藥性成人感染者。通過雙抗組合，廣譜中和抗體10E8.4/iMab抗病毒能力更強，抗病毒株譜更廣，體內實驗顯示可顯著降低HIV感染小鼠的病毒載量；其新藥臨床試驗申報（IND）已於2018年11月完成，預計今年4月將開始臨床研究。
▲何大一教授在論壇介紹已上市單抗Trogarzo（ibalizumab-uiyk）研發歷程
展望未來的愛滋病治療格局，何大一教授認為雖然現階段疾病無法徹底治癒，但患者及時治療都有望控制病情，不應採用尚未成熟的療法：「比如當下CAR-T研究如火如荼，其實人體內免疫細胞超過十種，但不論針對T細胞、還是NK細胞等其他靶細胞，開發細胞療法治療愛滋病都尚未發展到成熟階段。如果患者服用或注射藥物已將病毒載量控制在較低水平，強化的免疫細胞因無法靶向足夠病原體，反而可能引起強烈甚至致命的細胞因子風暴。所以目前最緊迫的研發目標，是要找到潛伏病毒庫細胞的生物標記物，以及開發靶向病毒庫的前沿療法。」
隨著雞尾酒療法的廣泛應用，在全球愛滋病感染率下降的大背景下，中國患者增長比率卻不斷攀升，患者也從高危人群向普通人群擴散。身為華裔科學家，何大一教授一直對中國的愛滋病防治格外關注。「我希望在科研範疇之外，在社會和公益層面推動弱勢群體的愛滋病預防、治療權益，相關行動曾在海外取得過積極進展，我相信中國也需要類似公益行動。」
早在2002年，他便以每年1美元的象徵性價格，將他領銜的艾倫•戴蒙德愛滋病研究中心（Aaron Diamond AIDS Research Center）疫苗製造專利技術轉移給中國。2003年，他更發起、領導「中國愛滋病防治行動」，在全國範圍內不斷推進妊娠早期篩查和藥物阻斷體系，大大降低了愛滋病母嬰傳播比率。此外何大一教授更曾親赴愛滋病曾經肆虐的地區，推進愛滋病防治項目。不少來自貧困家庭的患者因此獲得及時治療，公眾也受益於大範圍科普計劃，逐步消除對疾病的恐慌、對患者的歧視。
授人以魚，不如授人以漁。公益事業之外，何大一教授更在研究層面積極與中國學術、教育機構合作，培養後輩科研力量；而在艾倫•戴蒙德中心也有許多研究人員來自亞洲。「我很欣慰地看到，包括中國疾病預防控制中心、清華大學、香港大學等在內的科研機構，許多主要負責人員都是從我們中心走出來的科學家，他們將愛滋病防治的最新成果帶到了中國以及世界各地。」
▲2030年愛滋病新發病例有望控制在20萬/年以內（圖片來源：WHO官網）
何大一教授的母親曾在媒體採訪中談道，兒子從小就熱愛學習、追求完美，考試哪怕得到99分也會非常自責。這份追求完美的拼搏精神，伴隨了何大一教授一生。數十年來，他一直保持每天工作14個小時以上的節奏，他熱愛自己的事業並樂在其中：「每個人都期盼獲得物質的富足，但我認為精神的富足與科研的成功不能完全以金錢來衡量，對於工作的熱愛更為重要。人這一生的機遇，有偶然、有必然。天將降大任於斯人，而機遇總是青睞有準備的人。我有幸能夠實現重大的科研突破，我喜歡關注每一個任務帶來的積極挑戰，我渴望幫助和拯救世間病患的痛苦與無助。」
與何大一教授一同行進在抗擊愛滋病的道路上，還有許許多多同仁：1981年加州大學免疫學家Michael Gottlieb博士第一次向全球報告愛滋病例；1983年巴斯德研究所Luc Montagnier博士第一次分離出HIV病毒；美國疾病控制與預防中心專家讓世人明確該疾病可以通過輸血、汙染針頭和無保護性行為傳播；病毒學家Robert Gallo教授團隊首先在實驗室成功培養HIV病毒並促進相關檢測類抗體開發。
▲三位科學家發現HIV導致愛滋病，獲1986年拉斯克臨床醫學研究獎（圖片來源：拉斯克基金會）
正是許多科研精英的汗水，為全球病患帶來了長效新藥的曙光：2001年首款核苷酸類似物Viread獲批；2006年第一款3合1片劑Atripla上市；2007年首款整合酶抑制劑Isentress獲批上市，同年FDA通過優先審評批准CCR5受體拮抗劑Selzentry上市；2018年FDA批准全球首個愛滋病單抗長效藥物Trogarzo (ibalizumab-uiyk)上市，同年中國首個本土愛滋病原創新藥、全球首個長效融合抑制劑艾可寧上市。
回首與HIV病毒搏擊的數十年曆程，何大一教授感嘆：「至今數千萬感染患者當中，許多人沒有等到有效療法問世便離開了我們。愛滋病是人類至今遭遇的最為致命的傳染病之一，我們贏得了幾場戰役，但最終治癒還有賴於全球學術機構、產業界、公益組織的共同努力。在上世紀90年代初，愛滋病患者曾面臨史上最黑暗的時刻，雞尾酒療法為他們帶來了希望；而今我們需要掃蕩潛伏病毒庫這個最為頑固的堡壘，但我相信曙光就會在不遠的前方！」
[1] Time to hit HIV, early and hard. Retrieved Aug. 1995, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7616996
[2] The disease detective. Retrieved Dec. 1996, from http://content.time.com/time/magazine/article/0,9171,985762,00.html
[3] A Timeline of HIV and AIDS. Retrieved November 26, 2018, from https://www.hiv.gov/hiv-basics/overview/history/hiv-and-aids-timeline
[4] Gallo, R. C.,et al., (2003). The discovery of HIV as the cause of AIDS. New England Journalof Medicine, 10.1056/NEJMp038194
[5] 愛滋病專家何大一：傾盡餘生，為信念而戰. Retrieved Apr. 2015, from http://www.sciencenet.cn/
[6] 何大一：中國男男同性戀人愛滋病感染率超6%. Retrieved May 2015, from https://www.ifeng.com/
[7] 藥明生物祝賀中裕抗愛滋病新藥Trogarzo獲美國FDA批准上市. Retrieved Nov. 26, 2018, from https://www.prnasia.com/story/203943-1.shtml
本文來自藥明康德微信團隊，歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺；如有開設白名單需求，請在文章底部留言；如有其他合作需求，請聯繫wuxi_media@wuxiapptec.com