▎藥明康德內容團隊編輯
在新型冠狀病毒肺炎疫情持續蔓延的當下，每一條成功治療的消息，都讓我們看到了抗擊疫情的曙光。隨著上周一篇《新英格蘭醫學雜誌》論文的發表，人們對remdesivir（瑞德西韋）這款在研藥物產生了濃厚的興趣。而在兩天前，一名泰國患者接受抗流感藥物和抗HIV感染藥物的聯合治療後，症狀出現快速改善，也讓人們對類似的「雞尾酒療法」充滿希望。
把不同的抗病毒藥物混合起來聯合治療，這樣的「雞尾酒療法」會是抗擊新型冠狀病毒感染的成功之道嗎？很多讀者朋友在後臺給我們留下了類似的疑問。帶著這些問題，藥明康德內容團隊第一時間對愛滋病雞尾酒療法的主要發明人何大一教授進行了專訪。在訪談中，這名《時代》周刊評選的1996年度風雲人物表示目前的一些「雞尾酒療法」背後，並沒有太多的科學依據。此外，他也向我們分享了關於新藥研發方向，以及冠狀病毒防疫的一些深入思考。
▲愛滋病雞尾酒療法主要發明人何大一教授（圖片來源：何大一教授提供）
藥明康德內容團隊：何大一教授您好，感謝您接受我們的專訪。我們從泰國的雞尾酒療法說起吧。根據路透社新聞報導，這名患者在接受了洛匹那韋/利託那韋（lopinavir/ritonavir）和奧司他韋（oseltamivir）的治療後，病情很快出現了改善，您能否為我們的讀者解釋一下其中的原理？
何大一教授：是的，我也讀到了這條新聞。在中國之外，目前只有1名患者去世的消息。而剩下的100多名確診患者中，無論是否得到了有效治療，病情都在逐漸好轉。所以我覺得泰國的新聞只是一個孤例，對它不應該有太多關注。
從原理上看，過去人們就測試過抗流感藥物oseltamivir，發現它對冠狀病毒幾乎沒有什麼效果，很少有人在用，所以我也不清楚為什麼這名泰國醫生選擇用它來做治療。治療HIV感染的洛匹那韋/利託那韋（lopinavir/ritonavir）至少還有一定的道理。過去在SARS病毒裡的研究發現，這些藥物有著比較弱的活性。考慮到HIV病毒的蛋白酶和冠狀病毒的蛋白酶有一定相似性，這有著一定的依據。但它的活性不是非常強。我知道目前在中國有一些測試抗HIV感染藥物的研究，我們應該看一下這些研究的結果。
行業應該做的是根據這些冠狀病毒的蛋白酶結構進行設計，尋找能夠有效抑制SARS病毒、MERS病毒、新型冠狀病毒、以及蝙蝠冠狀病毒的化合物。這樣我們才能長久性地解決冠狀病毒在未來給我們帶來的威脅。
從目前來看，感染這種新型冠狀病毒的患者中，絕大部分都會恢復。泰國醫生只是提供了一個孤例。要確認它的療效，還需要堅實的科學依據和嚴謹的臨床試驗。在疫情爆發期間，會有很多誤導性的訊息，或是（和抗擊疫情）不怎麼相關的訊息。泰國的這條新聞屬於後者。
藥明康德內容團隊：在突發感染性疾病的治療上，很多人傾向於「老藥新用」。還有哪些「老藥」有望治療本次新型冠狀病毒感染？
何大一教授：在肝炎藥物和愛滋病藥物中，有一類藥物能抑制「核酸聚合酶」，從而抑制病毒複製自己的遺傳信息。很多治療HIV感染的藥物都屬於這一類，C肝藥物裡也有不少。而在冠狀病毒裡，也有類似的聚合酶，它叫做RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）。大家最近可能都知道吉利德（Gilead）的藥物remdesivir，它就是這樣一種RdRp抑制劑。它最早是針對伊波拉病毒（Ebola）開發出來的，現在很多人在觀察它在抑制這種新病毒上的效果。一些實驗數據表明有這個可能，但現在仍然為時過早，我們還不能確定。
現在各家醫藥公司的化合物庫中，也能找到許多這類的潛在新藥分子。行業需要做的是開發一種生化篩選的方法，立即測試這些分子的潛力。
另外，我在哥倫比亞大學的一些同事們也通過設計和分析，發現一些已經獲批的B肝藥物有可能具有抗擊冠狀病毒的活性。我的同事們目前正開始測試這種可能性，它可能帶來不同的研究方向。
藥明康德內容團隊：在這些藥物的測試上，您認為應該挨個進行測試，還是可以像雞尾酒療法那樣，組合起來進行測試？
何大一教授：為了讓雞尾酒療法起效，其中的每一個成分至少都應有活性。隨機把現有已獲批的藥物混合在一起，我覺得成功的機率非常低。現有獲批的藥物都是針對其他病毒做的優化。即便這些藥物對新型冠狀病毒有一定活性，這些活性也是未經優化的活性。所以這種雞尾酒療法未必會帶來療效的疊加，卻會帶來毒副作用的疊加。所以在目前這個階段，我不會去嘗試雞尾酒療法。
相反，在目前這個階段，我認為應該花力氣去尋找能更好抑制冠狀病毒的特效藥。我們不但需要篩選對本次新型冠狀病毒特異的分子，還需要根據SARS病毒、MERS病毒、以及蝙蝠體內的冠狀病毒，進行後續的優化。只有這樣，我們得到的藥物才能針對整個冠狀病毒家族，才能用於下一次可能爆發的冠狀病毒疫情。想要在現成的分子裡找到特效藥，成功的可能性非常低。
藥明康德內容團隊：當我們獲得這些潛在療法時，很有可能疫情已經得到了控制，無法找到足夠的患者來測試它的療效。我們要如何解決這個開發上的挑戰？
何大一教授：這是一個很好的問題。對於這種病毒，我們要做的是在實驗室裡開發好能夠抑制這種病毒的藥物或疫苗，並在不同的動物模型裡做好測試，表明它能在動物體內生效。我們甚至還可以在未感染的健康人體內測試藥代動力學。之後我們要生產製造一批這樣的藥物或疫苗，並儲存起來以備後患。在針對流感和伊波拉病毒上，不少國家使用了這種策略。一旦類似的病毒再次爆發，人們就能很快進行臨床試驗，測試療效。
在SARS上，人們其實也開發了一些疫苗，並在動物上做了測試，顯示其保護效果。但SARS消失後，沒有人去做剩餘的工作，白白錯失了17年的時間。整個領域不應再犯同樣的錯誤了。
藥明康德內容團隊：相比藥物，疫苗會是更好的預防措施嗎？
何大一教授：我認為藥物和疫苗缺一不可。如果5年後出現了同一種冠狀病毒爆發，我們當然可以用疫苗來減少病毒的傳播。但對於已經感染的患者來說，我們依舊需要對他們進行治療。所以我們還是需要雙管齊下。
疫苗的目的是為了產生中和性抗體，所以會專注冠狀病毒的表面蛋白或衣殼蛋白。而且從SARS的研究中，我們知道其中一些靶點具有潛力。所以關鍵在於這些靶點是否在所有的冠狀病毒中都具有保守性。過去幾周我們實驗室也研究了新型冠狀病毒的序列，並將其與SARS病毒、MERS病毒、以及其他冠狀病毒進行了比對。儘管這些病毒的表面蛋白有一些區別，但依舊存在不少相似性或相同性。所以科學家們可以根據這些信息開發廣譜的冠狀病毒疫苗，這是整個領域應該前進的方向。
藥明康德內容團隊：您也提到了中和性抗體。很多讀者詢問我們，能否從康復期的患者血清中分離出中和性抗體，用於後續的治療。您怎麼看這一點？
何大一教授：科學家們已經知道從一些患者體內分離出的血清能夠中和這種新型冠狀病毒，所以血清裡的確存在中和性抗體。事實上，目前的技術已經發展得非常快了。如果從康復的患者體內提取出一些血液樣本，在一周的時間裡，我們就可以分離出其中的有效抗體。在全球範圍內，也有不少實驗室有這樣的技術。這一塊可能需要全球性的合作。
藥明康德內容團隊：開發中和性抗體是一件非常困難的工作，您能向我們介紹下什麼樣的技術能如此迅捷嗎？
何大一教授：在患者康復的三周後，他們血液裡的B細胞就會不斷生產抗體，保護其免受疾病的威脅。在單細胞的水平上，我們可以獲得其編碼抗體重鏈/輕鏈的基因序列，在幾天時間裡對其進行重新構建和表達。從中，我們可以篩選出哪些抗體能夠結合病毒蛋白，而哪些真正能夠中和病毒。這是一種綜合了高通量單細胞測序、單細胞克隆的技術。過去，這種技術主要用於開發抗HIV感染抗體。最近，它也被陸續用於流感和伊波拉病毒治療領域。我認為我們同樣可以把這種新技術用於分離針對冠狀病毒的抗體。
藥明康德內容團隊：您認為這些藥物最終能取得怎樣的效果？
何大一教授：無論是冠狀病毒還是流感病毒，都和HIV病毒不一樣，它們不會把自己的基因插入到宿主的基因組裡，所以理論上是完全可以治癒的。事實上，從SARS的病例，以及從本次新型冠狀病毒的病例中，我們都看到，存活的患者體內，病毒的感染跡象都消失了。如果我們能開發出控制這種病毒的藥物，免疫系統會做剩下的工作，並把這些病毒消滅乾淨。一旦患者康復，他們的體內就不會再找到病毒了。
藥明康德內容團隊：感謝您的洞見！在專訪的最後，您還有什麼想要分享的內容嗎？
何大一教授：我想說這次疫情爆發以來，全球科學家群體都對其非常關注。有相關專業知識的人也非常希望能提供幫助，早日終結疫情。和17年前SARS爆發相比，中國的科技水平早已不可同日而語。但如果還有哪些我們能幫上忙的地方，我們都會盡力去幫。另一方面，我也想說除了科學的進展之外，在疫情的早期監測和防控方面，其實我們可以做得更好。也希望這會成為未來幾年的關注重點之一。
我也希望大家不要恐慌。目前，新型冠狀病毒的確診人數已經超過了2萬，死亡病例也超過了400。但我們不要忘記，今年的流感季，就有大約500萬人受感染，流感死亡病例也超過了5000（藥明康德內容團隊註：根據世界衛生組織的數據，全球每年流感爆發會帶來300萬-500萬例重症感染，多達65萬人死於相關的呼吸系統疾病）。我不是說不需要重視新型冠狀病毒這種流行病，我們依舊需要全力以赴消滅疫情。但我想說，我們平時不當回事的流感，其實在某些方面的嚴重程度更甚。公眾也要意識到這一點。
如果要說從SARS和流感中學到了什麼的話，我會說隨著天氣的回暖，當我們告別這個冬季，迎來春天，疫情可能會迎來終結。SARS疫情大約是在2003年夏天終結，流感則是在每年春季逐漸消失。我也期望今年的這場疫情同樣能早日得到控制。
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