PNAS:U2AF的不同構象在mRNA前體剪接中起著關鍵性作用

2020-12-05 生物谷

2016年11月6日/生物谷BIOON/--在基因的RNA轉錄本能夠表達蛋白之前，它們的非編碼區被一種稱作剪接體的複合體移除。在一項新的研究中，德國科學家們報導這種分子複合體的一種成員的不同構象在這種移除過程中發揮著至關重要的作用。

RNA充當著將儲存在DNA中的遺傳信息有序地轉化為合成特異性蛋白的藍本的中間產物。在細胞核中，DNA的特定片段首先轉錄為mRNA前體（pre-mRNA）。在很多情形下，這些主要的RNA轉錄本含有打斷實際的蛋白編碼序列的散在序列（即內含子）。在這種信息能夠被用來合成蛋白之前，這些內含子必須被移除，這樣編碼序列就被拼接在一起。確實，一種給定的基因可能通過一種被稱作選擇性剪接的過程編碼一種蛋白的幾種不同形式---不同剪接的mRNA鏈編碼不同的蛋白形式，其中選擇性剪接在轉錄後基因調節發揮著重要作用。所有的剪接都是被細胞核中的一種複雜的分子複合體（被稱作剪接體）執行的。

在這項項新的研究中，在德國慕尼黑大學化學系Don Lamb教授和德國慕尼黑理工大學Michael Sattler教授的領導下，研究人員證實在剪接體在mRNA前體上的組裝中起著至關重要作用的一種蛋白所採用的不同結構構象對剪接效率產生關鍵性影響。相關研究結果於2016年10月26日在線發表在

PNAS

期刊上，論文標題為「Recognition of the 3′ splice site RNA by the U2AF heterodimer involves a dynamic population shift」。

在人細胞中發現的剪接體是由很多不同的亞基組成的，這些亞基必須以一系列精心設計的步驟在mRNA前體上組裝在一起。單個亞基的結合特異性在剪接體組裝和功能中起著至關重要的作用。論文第一作者Lena Voithenberg說，「我們研究的被稱作U2輔助因子（簡寫為U2AF）的組裝因子在正確識別這些內含子的一端上的剪接位點中發揮關鍵性作用。」 U2AF本身是由兩種不同的亞基組成的。Voithenberg和她的同事們利用單分子螢光顯微技術證實在U2AF的游離形式時，它的大亞基是一種高度動態的蛋白。利用核磁共振開展的實驗進一步提供與U2AF的結構和構象動態變化相關聯的信息。

Voithenberg解釋道，「我們發現U2AF的大亞基在微妙到毫秒的時間範圍內快速地切換它的構象：從一種開放結構切換到一種封閉結構。」僅有開放結構的這種大亞基能夠結合到mRNA前體上。再者，具有這種構象的這種大亞基的比例依賴於可獲得的mRNA前體序列的相對結合親和度：相比於具有較低親和度的那些序列，對這種結合亞基（即U2AF的大亞基）具有較高親和度的序列具有更高的被識別和切割的概率。這些結果提示著U2AF的大亞基採取的不同結構構象起著調節不同剪接位點上的剪接效率的作用。這接著對mRNA前體如何被切割和剪接產生顯著的影響，而這不僅會影響最終蛋白的結構，而且也影響它的合成速率。（生物谷 Bioon.com）

本文系生物谷原創編譯整理，歡迎轉載！點擊 獲取授權 。更多資訊請下載生物谷APP。Recognition of the 3′ splice site RNA by the U2AF heterodimer involves a dynamic population shift

Lena Voith von Voithenberg, Carolina Sánchez-Ricoe,f,g, Hyun-Seo Kange,f,g, Tobias Madle,f,g,h, Katia Zanieri, Anders Bartha,b,c,d, Lisa R. Warnere,f,g, Michael Sattlere,f,g,1, and Don C. Lamb

doi:

10.1073/pnas.1605873113

相關焦點

  • 科學家發現剪接mRNA前體的秘密
    RNA剪接體是一種巨大的蛋白質-RNA複合物，能夠去除pre-mRNA（mRNA前體）中不編碼蛋白質的區域 （內含子），留下RNA轉錄的剩餘部分（外顯子）連接在一起。Pre-mRNA剪接是將Pre-mRNA轉化為成熟mRNA 以生產蛋白質的幾個基本步驟之一。近日，美國科羅拉多大學醫學院的科學家們研究了pre-mRNA的剪接過程，利用低溫電子顯微鏡（Cryo-EM），以近原子解析度重現了在內含子上組裝的酵母剪接體E複合體的結構，提供了剪接周期中最早將pre-mRNA提交給剪接體的事件的第一個視圖。
  • 施一公研究組發文報導釀酒酵母剪接體處於完成RNA剪接後構象的高...
    施一公研究組發文報導釀酒酵母剪接體處於完成RNA剪接後構象的高解析度結構清華新聞網11月18日電 11月17日，清華大學生命學院施一公教授研究組在《細胞》（Cell）期刊再次發表剪接體結構與機理的最新研究成果。
  • 施一公等報導釀酒酵母剪接體處於完成RNA剪接後構象的高解析度電鏡...
    1977年，科學家們首次發現來自於腺病毒的mRNA與其對應的DNA轉錄模板並不能形成連續的雜交雙鏈，而是在雜交雙鏈的不同位置伸出了環狀的DNA單鏈。這個重大發現表明，遺傳信息從DNA傳遞到mRNA上並不只是通過轉錄，還需要pre-mRNA剪接來進一步完成「無效」遺傳信息的去除與有效遺傳信息的拼接。
  • 施一公研究組在《科學》發文報導剪接體 激活過程中結構重塑的分子...
    剪接體每種狀態的轉變，都需要動力驅動蛋白 ——ATPase/helicase 對剪接體的結構重塑進行嚴格的調控（圖 2），它們在催化剪接體構象的改變、控制 RNA 剪接的進程、對 RNA 進行檢驗和校對等過程中有著極其關鍵的作用，被譽為 RNA 剪接的 「分子時鐘」。
  • 奮鬥在RNA剪接體的研究之路
    RNA剪接普遍存在於真核生物中，隨著物種的進化，含有內含子的基因數量增加，發生RNA剪接的頻率也相應增高，使得一個基因編碼多個蛋白質成為可能，極大地豐富了真核生物蛋白質的多樣性。RNA剪接的本質是兩步轉酯反應，這種看似簡單的化學反應在細胞中難以自行發生，而是需要一個巨大且高度動態變化的分子機器——剪接體（spliceosome）來完成。剪接體構象多變、組成極其複雜。
  • 《科學》:施一公團隊揭示剪接體的複合結構以及催化機制
    mRNA剪接是基因轉錄以及蛋白質翻譯過程的關鍵一環，其中mRNA前體（pre-mRNA）的剪接是通過剪接體（spliceosome）實現的。剪接體是一種十分活躍的核糖核蛋白 「機器」 ，在每個剪接循環中，剪接體都要經歷四個連續的階段：組裝、活化、催化和拆卸。
  • mRNA、tRNA、rRNA在蛋白質合成中的作用
    在生物體內發現主要有三種不同的RNA分子在基因的表達過程中起重要的作用。
  • 科學家闡明剪接體激活過程的摺疊機制
    科學家闡明剪接體激活過程的摺疊機制 作者：小柯機器人 發布時間：2020/11/27 14:48:52 德國哥廷根生物物理化學MPI Reinhard Lührmann和Holger Stark
  • 丁一倞團隊首次揭示體內RNA二級結構對調控前體mRNA加工的作用
    越來越多的研究表明，RNA高級結構在基因表達過程中起著至關重要的調控作用。但由於研究技術的限制，目前對mRNA結構的調控作用了解並不深入。近年來，隨著RNA結構組學技術的進步，使得在全基因組水平上解析RNA結構的生物學功能成為可能【1】。
  • Nature:剪接體中的RNA/金屬催化劑
    含RNA和含蛋白的剪接體複合物能將內含子從pre-mRNAs切除。在自剪接「group II內含子」（一種核酶）存在的基礎上，人們在30多年前假設，剪接體的「小核 RNAs」 (snRNAs)會催化剪接。然而，儘管經過了幾十年的研究，此前仍未有關於RNA或蛋白在剪接催化中起某種作用的明確證據見諸報導。
  • RNA結構多樣性的確定及其在HIV1 RNA剪接中的作用
    RNA結構多樣性的確定及其在HIV1 RNA剪接中的作用 作者：小柯機器人 發布時間：2020/5/7 14:43:23 RNA結構多樣性的確定及其在人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）RNA剪接中的作用，這一成果由美國Whitehead
  • 我科學家首次展示RNA剪接「分子時鐘」精確的原子模型
    剪接體每種狀態的轉變，都需要動力驅動蛋白——ATPase/helicase對剪接體的結構重塑進行嚴格的調控，它們在催化剪接體構象的改變、控制RNA剪接的進程、對RNA進行檢驗和校對等過程中有著極其關鍵的作用，被譽為RNA剪接的「分子時鐘」。
  • 研究人員揭示RNA剪接在阿爾茨海默症中的作用
    研究人員發現在患有阿爾茲海默症的人腦死亡標本中可溶性Tau蛋白的免疫共沉澱蛋白組中同樣存在多種RNA剪接體核心成分（U1A，U1-70K，SmB，SmD2，SmD3等）。結合之前的研究結果表明，可溶性的低聚物Tau蛋白和難溶性的纖維Tau蛋白都有可能與RNA剪接成分存在相互作用。利用阿爾茲海默症Tau蛋白果蠅模型證實了多種RNA剪接體核心成分與Tau蛋白存在遺傳相互作用。
  • 施一公團隊首次捕獲真核細胞剪接體三維結構
    21日，施一公團隊在《科學》（Science）同時在線發表了兩篇研究長文，《3.6埃的酵母剪接體結構》和《前體信使RNA剪接的結構基礎》。第一篇文章介紹了通過單顆粒冷凍電子顯微技術（冷凍電鏡）解析的酵母剪接體近原子解析度的三維結構，第二篇文章在此結構的基礎上進行了詳細分析，闡述了剪接體對前體信使RNA執行剪接的基本工作機理。
  • .& Mol Biol:科學家揭示細胞中的特殊「機器」-剪接體的精細結構
    來自威斯康星大學的研究人員通過研究揭示了人類機體細胞「機器」-剪接體的精細結構。剪接體是進行RNA剪接時形成的多組分複合物，其大小為60S，主要是由小分子的核RNA和蛋白質組成；文章中研究者以高解析度的角度揭示了其精細結構，為深入理解其複合體工作的機制以及其各部分如何協作提供了一定的研究數據。
  • Nat Struct & Mol Biol:科學家揭示細胞中的特殊「機器」-剪接體的...
    」-剪接體的精細結構。剪接體是進行RNA剪接時形成的多組分複合物，其大小為60S，主要是由小分子的核RNA和蛋白質組成；文章中研究者以高解析度的角度揭示了其精細結構，為深入理解其複合體工作的機制以及其各部分如何協作提供了一定的研究數據。
  • Neuron|剪接體基因突變可導致嬰幼兒早發性神經退行性疾病
    ，並且揭示了一個脯氨酸異構酶在RNA剪切體中主要發揮支架蛋白而非催化酶的作用。PPIL1和PRP17都編碼RNA剪切複合體的組分，它們在RNA剪切反應開始之前被募集到成熟前複合體中，並一直作用到剪切反應結束。體外實驗發現病人的突變或影響蛋白的穩定性，或影響其與其他剪切複合體蛋白的相互作用。
  • 癌症中U1剪接體RNA發生高頻突變
    癌症中U1剪接體RNA發生高頻突變 作者：小柯機器人 發布時間：2019/10/10 16:50:15 加拿大多倫多大學Lincoln D. Stein研究組研究顯示，U1剪接體RNA在多種癌症中發生突變。
  • 我科學家首次展示RNA剪接「分子時鐘」精確原子模型
    【科技前沿】本報北京12月3日電（記者鄧暉）西湖大學生命科學學院施一公教授研究組題為《ATP水解酶/解旋酶Prp2及其激活因子Spp2催化剪接體激活過程中結構重塑的分子機理》的論文，11此文報導了釀酒酵母處於激活狀態的剪接體2.5埃的高解析度電鏡結構，該結構是目前報導的最高解析度的剪接體結構，首次展示了剪接體狀態轉變過程中的「動力驅動」蛋白——ATP水解酶/解旋酶Prp2及其激活因子Spp2催化其重塑的結構基礎，為理解剪接體激活重塑的分子機理提供了迄今最清晰的結構信息。
  • Cell:我國科學家揭示環狀RNA在先天免疫中起著重要作用
    2019年5月10日訊/生物谷BIOON/---在真核生物中，共價閉合的環狀RNA（circular RNA, circRNA）是由前體mRNA反向剪接數千個基因的外顯子產生的。它們通常低水平表達，並經常表現出細胞類型特異性和組織特異性模式。鑑於circRNA的環狀構象與線性mRNA對應物的序列重疊，對它們（特別是它們的功能）的研究充滿挑戰性。