研究人員揭示RNA剪接在阿爾茨海默症中的作用

　　2019年10月8日，美國貝勒醫學院Joshua Shulman教授課題組在Cell Reports發表題為Tau-mediated Disruption of the Spliceosome Triggers Cryptic RNA-splicing and Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease的文章，進一步揭示了RNA剪接在Tau蛋白引起的阿爾茲海默症重要影響。

　　研究人員發現在患有阿爾茲海默症的人腦死亡標本中可溶性Tau蛋白的免疫共沉澱蛋白組中同樣存在多種RNA剪接體核心成分（U1A，U1-70K，SmB，SmD2，SmD3等）。結合之前的研究結果表明，可溶性的低聚物Tau蛋白和難溶性的纖維Tau蛋白都有可能與RNA剪接成分存在相互作用。利用阿爾茲海默症Tau蛋白果蠅模型證實了多種RNA剪接體核心成分與Tau蛋白存在遺傳相互作用。這種相互作用可能與RNA剪接體核心成分的合成能力或穩定性降低有關，因為在Tau蛋白果蠅模型中多種RNA剪接體核心成分的蛋白含量降低。

　　那麼RNA剪接失調是否是引起神經退行性表型的充分條件呢？研究人員以RNA剪接體核心成分之一SmB為對象，生成了SmB突變果蠅，並檢測了該果蠅的多種神經退行性相關表型，包括其生存能力降低、運動能力降低和神經細胞丟失，與阿爾茲海默症Tau蛋白果蠅模型非常相似。在SmB突變果蠅中恢復SmB的表達能夠完全抑制上述神經退行性表型。

　　最後，研究人員利用深度RNA測序探索了阿爾茲海默症Tau蛋白果蠅模型轉錄組中是否存在剪接錯誤的情況。通過由貝勒醫學院Liu教授課題組發明的新型生物信息學檢測方法發現，Tau蛋白能夠引起大量的隨年齡和Tau蛋白毒性遞增的剪接錯誤。對剪接錯誤的基因結構特性分析指出，Tau蛋白果蠅模型中的剪接錯誤和SmB突變果蠅中的剪接錯誤非常相似，表明Tau蛋白引起的剪接錯誤很可能由RNA剪接失活產生。同時，研究人員對上百個阿茲海默症人腦死亡標本的RNA測序轉錄組進行了生物信息學分析，進一步證實了剪接錯誤與Tau蛋白病理表現呈顯著正相關。

　　綜上所述，通過結合對阿茲海默症人腦死亡標本和果蠅模型的研究，這些發現揭示了一個由RNA剪接失調引起的阿茲海默症病理模型。簡單來說，在阿茲海默症中可溶性或難溶性Tau蛋白與RNA剪接體的核心成分相互作用，影響RNA剪接體的正常功能，從而引起全轉錄組範圍的大量剪接錯誤，最終導致神經細胞丟失以及各種神經退行性表型。該研究不僅生成了新的RNA剪接相關果蠅模型，發明了新的RNA剪接生物信息學檢測方法，更為阿茲海默症的病理研究和臨床治療提供了新的思路。