2016年5月1日/生物谷BIOON/--在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學和史丹福大學等機構的研究人員通過對全基因組數據和細胞係數據進行大量分析，發現RNA剪接是一種將突變與複雜性狀和疾病關聯在一起的主要基本因子。他們研究了上千種突變如何影響對諸如身高之類的性狀和諸如多發性硬化症之類的疾病的基因調節。這些發現突出表明人們需要更好理解RNA剪接在複雜性狀和疾病變化中的作用，同時能夠更加準確地在功能上理解全基因組關聯研究結果。相關研究結果發表在2016年4月29日那期Science期刊上，論文標題為「RNA splicing is a primary link between genetic variation and disease」。
論文共同通信作者、芝加哥大學人類遺傳學教授Yoav Gilad博士說，「我們能夠全面地鑑定突變如何擾亂從轉錄到翻譯整個過程中的基因表達，以及它們如何影響不同的調節機制。我們發現突變與疾病變化之間的關聯很大比例上能夠依據對RNA剪接的影響加以解釋。我們如今能夠努力更好理解這種關聯，並且在我們的工具箱上加入另一項工具以便確定導致疾病的生物學機制。」
在過去十年，全基因組關聯研究（genome-wide association studies, GWAS）已被顯著成功地用於揭示人基因組上發生的與生物學性狀和複雜疾病相關聯的突變。這些眾多的被稱作數量性狀位點（quantitative trait loci）的單鹼基突變大多數是在基因外面的基因組區域中發現的，而且被認為在基因調節中發揮作用。然而，絕大多數的QTL的功能重要性是未知的。
為了全面地研究遺傳變異的潛在作用，Gilad及其他的同事們與史丹福大學遺傳學教授Jonathan Pritchard博士領導的研究團隊將一套強大的統計學工具用於分析來自70個人的全基因組數據和細胞係數據。在跨度8年的一系列實驗中，他們分析了與7種調節性表型（regulatory phenotype）相關聯的QTL，包括基因表達水平、RNA轉錄和蛋白翻譯。對於每種調節性表型，研究人員鑑定出特異性的QTL，並且定量地確定了它們對基因調節的幾乎每個步驟的影響。他們發現這些QTL中的很多在它們對轉錄、翻譯和最終的蛋白水平的影響上存在重疊。
Gilad說，「我們在此之前從沒有考慮來自同一批人的群體樣品中如此多的數據集，因此這種類型的分析之前從沒有開展過。」
研究人員也開發出一種新的被稱作LeafCutter的計算方法，這種方法也首次能夠有效地鑑定出特別地參與RNA剪接的QTL。所有的基因經歷RNA剪接，在這種剪接過程中，mRNA前體被切割，然後根據多種組合方式重新連接在一起。這顯著增加了單個基因能夠編碼的蛋白數量，而且被認為能夠解釋高等生物中的大部分複雜性。至少15%的人類疾病被認為是由於剪接錯誤導致的。然而，在LeafCutter開發出之前，還沒有方法能夠有效地鑑定和分析剪接性QTL（即參與RNA剪接的QTL）。
研究人員的分析揭示出差不多3000種剪接特異性的QTL，而且很多這樣的QTL似乎在遺傳性狀和疾病的生物學特徵中發揮著主要的促進作用。剪接性QTL在多發性硬化症中最為富集。對於其他形狀而言，剪接性QTL的影響與影響全局基因表達水平的QTL基本上相當。這些剪接性QTL中的很多並不影響基因表達水平，這提示著RNA剪接是一種單獨的但是同樣重要的產生複雜性狀和疾病的機制。
Gilad說，「我們如今對重要的剪接如何導致疾病產生新的理解。直覺上，我們曾認為它是非常重要的，但是在這項研究之前，我們真地沒有大量的全基因證據。」
這些研究結果提供首個全面的作為遺傳變異與疾病之間的一種重要關聯的RNA剪接方面的數據。重要地，科學家們如今能夠檢測通過GWAS鑑定出的遺傳變異位點在RNA剪接中的潛在作用。如果只是測量整體基因表達，那麼很多這樣的位點的功能仍然是不清楚的。
Gilad說，「當我們將更多關於更加疾病的更加機制的信息整合在一起時，我們就能夠更好理解遺傳變異如何導致疾病，以及我們有朝一日如何擾亂或修復這種過程。如今，我們除了考慮基因表達、組蛋白可接近性和其他因素之外，還不得不考慮RNA剪接。」（生物谷 Bioon.com）
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RNA splicing is a primary link between genetic variation and disease
doi:10.1126/science.aad9417
Yang I. Li1, Bryce van de Geijn2, Anil Raj1, David A. Knowles3,4, Allegra A. Petti5, David Golan1, Yoav Gilad2,*, Jonathan K. Pritchard
Noncoding variants play a central role in the genetics of complex traits, but we still lack a full understanding of the molecular pathways through which they act. We quantified the contribution of cis-acting genetic effects at all major stages of gene regulation from chromatin to proteins, in Yoruba lymphoblastoid cell lines (LCLs). About ~65% of expression quantitative trait loci (eQTLs) have primary effects on chromatin, whereas the remaining eQTLs are enriched in transcribed regions. Using a novel method, we also detected 2893 splicing QTLs, most of which have little or no effect on gene-level expression. These splicing QTLs are major contributors to complex traits, roughly on a par with variants that affect gene expression levels. Our study provides a comprehensive view of the mechanisms linking genetic variation to variation in human gene regulation.
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