Science特刊從轉錄組角度專注於人體遺傳變異

人類表型的全貌源自常見和罕見的遺傳變異的混合，其中的一些遺傳變異會影響基因在體內的表達和剪接方式。十多年前，科學家們為了更好地了解遺傳多樣性對健康人體的影響，發起了基因型-組織表達（Genotype-Tissue Expression, GTEx）聯盟。在此，Science期刊公布了這個項目的第三階段也是最後一個階段的成果：共計5篇論文，展示了第8版（v8）GTEx的分析結果。
第8版GTEx的數據包括了更多的組織和個體，從而可以更準確地繪製推測的因果變異（causal variant），並確定基因表達中的細胞類型特異性差異。研究規模的擴大還提供了在基因組近端和遠端，將遺傳變異與基因表達聯繫起來的能力，因此順式效應（cis effect）和反式效應（trans effect）以及在基因表達中的人群和性別差異都可以被檢測出來。
在GTEx聯盟的努力下，科學家們開發了包括Watershed在內的眾多工具，為科學界提供了全面的資源。GTEx項目為闡明遺傳變異如何影響人類的基因調控和數量性狀奠定了基礎。這類對遺傳變異和組織特異性的研究為基因組的特性提供了信息---包括非編碼元件和染色體末端的端粒，並幫助我們了解遺傳變異如何影響衰老和疾病。這些研究工作為未來探索構成全人類的常見和罕見變異的影響奠定了基礎。
1.Science：性別會影響體脂、癌症發生風險以及出生體重等性狀
在一項新的研究中，來自美國西北大學、芝加哥大學和西班牙巴塞隆納基因組調控中心的研究人員發現，性別對幾乎每種類型的人體組織中的基因表達都具有很小但普遍存在的影響。這些性別差異在涉及具有許多功能的基因中都被觀察到，包括人們對藥物的反應方式，女性如何控制懷孕期間的血糖水平，免疫系統如何發揮功能以及癌症如何產生等。相關研究結果發表在2020年9月11日的Science期刊上，論文標題為「The impact of sex on gene expression across human tissues」。

圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aba3066

在這項研究中，這些研究人員研究了人類轉錄組中的性別差異。他們收集了來自838個人的44種健康人類組織中的細胞轉錄組學信息。對於每個基因，他們測試了女性平均基因表達量與男性平均表達量是否存在差異。
他們發現，在至少一種類型的組織中，男性和女性中有三分之一以上的基因（37％）表達水平存在差異。男性和女性之間差異表達的基因代表了多種分子和生物學功能，包括與疾病和臨床特徵有關的基因，其中許多以前被認為與性別差異無關。
所有這些基因-性狀關聯性都表明特定遺傳變異與性狀之間存在因果關係。「找到這些關聯性有助於我們了解人體性狀的生物學基礎。基於上述發現，我們可以嘗試將這些信息用於診斷、藥物開發和預測結果。」
2.Science：新型遺傳學手段促進個體化基因組學發展
在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學的研究人員得出結論，如果擴大收集個體遺傳信息的標準，以捕獲更多的遺傳信息，那麼遺傳學家便可以確定目前無法診斷的多種疾病的原因。他們開發出一種稱為Watershed的計算系統，可以鑑定存在於所有人體基因組中的潛在有問題的稀有遺傳變異。相關研究結果發表在2020年9月11日的Science期刊上，論文標題為「Transcriptomic signatures across human tissues identify functional rare genetic variation」。
儘管大約8％的美國公民（主要是兒童）患有遺傳病，但大約一半的病例尚未發現遺傳原因。根據約翰霍普金斯大學生物醫學工程學教授Alexis Battle的說法，更多的人可能生活在尚未發現的遺傳影響較小的輕度疾病中。
根據這項新的研究，這種計算系統可以搜索大量的基因數據以及基因表達信息，從而預測個體基因組的變異情況。這些研究人員在實驗室中驗證了這些預測，並將這些發現用於評估在大規模基因收集中捕獲的稀有變異。這些結果有助於發現哪些稀有變異可能會影響人類性狀。
3.Science：不同人體組織端粒長度不盡相同
端粒長度長期以來一直被認為是人類衰老和疾病的重要生物標誌物，但是有關端粒長度與健康之間關係的大多數研究僅在血液中進行。對於研究衰老、疾病和生活方式因素對端粒長度的影響的科學家們而言，這一局限性提出了一個問題，即血細胞是否可以代表其他組織？
在一項新的研究中，來自美國和德國的研究人員通過檢查來自將近1000個人死後捐獻的20多種不同人體組織中的端粒長度來回答這個問題。結果表明，全血中端粒長度可以作為大多數其他組織端粒長度的替代物，並進一步支持了有關端粒長度、譜系和衰老之間關係的現有研究。相關研究結果發表在2020年9月11日的Science期刊上，論文標題為「Determinants of telomere length across human tissues」。
這些研究人員使用了一種新型的測定端粒長度的方法，其成本可與傳統方法相比，但具有「更高的通量和更好的精確度」。這使得他們可以比較各種組織（如皮膚，腦，肺，結腸和腎臟）中的端粒長度與血細胞中端粒長度的測量值。
他們發現，在他們研究的23種組織中，有15種組織的端粒長度與全血細胞中的端粒長度呈明顯的正相關，從而支持使用容易收集的全血端粒長度替代大腦和腎臟等較難獲取的組織中的端粒長度。
這些結果將有助於人們了解端粒長度的哪些方面始終是由於遺傳所致，而哪些方面可能會受到人們一生中生活方式、環境暴露或表觀遺傳變化的影響。反過來，這將使得人們更容易研究和了解這種特定生物標誌物在衰老和疾病中的作用。
4.Science：新發現揭示遺傳調控的多樣性
在一項新的研究中，來自GTEx聯盟的研究人員提供了一個全面的圖譜來描繪遺傳變異如何影響基因調控以及這些細胞變化如何導致常見和罕見疾病的遺傳風險以及性狀。相關研究結果發表在2020年9月11日的Science期刊上，論文標題為「The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues」。
大多數影響常見疾病風險的遺傳變異都位於基因之外的基因組區域。長期以來一直假設這些變異必須通過影響基因的調控方式來影響疾病的風險，但這種關係一直難以得到系統性揭示。
在這項新的研究中，這些研究人員基於第8版GTEx的資料庫信息，對成千上萬個調節性遺傳序列突變情況進行深入調查，其中包括來自838個死亡供者的49個組織的15201個RNA測序樣本以及每個供者的全基因組測序數據。
這些研究人員使用的一種關鍵方法是表達數量性狀基因座（expression quantitative trait locus, eQTL）分析，以鑑定影響基因表達的遺傳變異。與此同時，他們還為影響RNA剪接的遺傳變異繪製了剪接QTL（splicing QTL, sQTL）。他們的分析發現了49個組織中人類基因組的絕大多數基因的eQTL和sQTL，使之成為迄今為止功能最全面的功能性遺傳關聯目錄。通過將GTEx數據與疾病和其他性狀的大規模全基因組關聯研究相結合，他們進一步詳細闡述了來自編碼區和非編碼區的遺傳效應如何影響基因表達和剪接調控。
5.Science：揭示人體組織中細胞類型特異性QTL
GTEx聯盟和其他研究機構在人類組織中繪製數量性狀基因座（QTL）的工作已經確定了大多數基因的表達QTL（eQTL）和剪接QTL（sQTL）。然而，這些研究主要是通過測量大塊組織（bulk tissue）樣本的基因表達來進行的，從而掩蓋了基因調控效應的細胞特異性，進而限制了它們的功能解釋。鑑定具有活性QTL的細胞類型將是揭示導致複雜性狀變異的分子機制的關鍵。最近的研究展示了通過使用細胞類型比例的計算估計，從大塊組織RNA測序數據中識別細胞類型特異性QTL的可行性。到目前為止，這樣的方法只應用於有限數量的細胞類型和組織。
在一項新的研究中，通過將這種方法應用於GTEx組織的不同細胞類型，來自德國、美國、西班牙和瑞士的研究人員表徵了人類組織中遺傳效應的細胞特異性，並描述這些效應對複雜性狀的貢獻。相關研究結果發表在2020年9月11日的Science期刊上，論文標題為「Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues」。

圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz8528

越來越多的基於計算機的細胞類型解卷積方法和相關的具有細胞類型特異性標誌基因的參考序列集（reference panel）使得人們能夠從大塊組織基因表達數據中穩健地估計特定細胞類型的富集度。這些研究人員對來自GTEx項目的35個組織的7種細胞類型（脂肪細胞、上皮細胞、肝細胞、角質細胞、肌細胞、神經元和中性粒細胞）進行了基準測試，並使用它們的富集估計值來繪製至少一種細胞類型特異性的QTL。他們通過測試基因型和細胞類型富集之間的相互作用，繪製了這樣的細胞類型相互作用的eQTL（ieQTL）和sQTL（isQTL）。
通過使用43對組織和細胞類型，這些研究人員發現3347個蛋白編碼基因和長鏈基因間非編碼RNA（lincRNA）基因具有ieQTL，987個基因具有isQTL（在每對組織和細胞中的錯誤發現率為5%）。為了驗證這些發現，他們在現有的外部數據集中測試了QTL的複製，並應用eQTL雜合子的等位基因特異性表達進行了獨立驗證。
這些研究人員分析了細胞類型相互作用QTL的組織共享模式，結果發現ieQTL富集於具有組織特異性eQTL的基因，一般不在不相關的組織中共享，這說明組織特異性的eQTL來源於組織特異性的細胞類型。
最後，這些研究人員測試了ieQTL和isQTL與87個複雜性狀的遺傳關聯的共定位情況。他們發現細胞類型相互作用QTL富集於複雜的性狀關聯，並發現了數百個在大塊組織中未被檢測到的位點的共定位，相應地比與標準QTL的共定位增加了>50%。這些結果還揭示了類似數量的共定位標準QTL的細胞特異性和潛在起源。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1.Laura M. Zahn. The custom transcriptome. Science, 2020, doi:10.1126/science.abe4492.
2.Meritxell Oliva et al. The impact of sex on gene expression across human tissues. Science, 2020, doi:10.1126/science.aba3066.
3.Nicole M. Ferraro et al. Transcriptomic signatures across human tissues identify functional rare genetic variation. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz5900.
4.Kathryn Demanelis et al. Determinants of telomere length across human tissues. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz6876.
5.The GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz1776.
6.Melissa A. Wilson. Searching for sex differences. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd8340.
7.Sarah Kim-Hellmuth et al. Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz8528.