DNA序列變異與那些改變基因表達水平、導致性狀出現數量差異的因素和表觀遺傳狀態密切相關。
人與人之間由於多種性狀（例如身高、頭髮顏色、行為和疾病易感性）的不同而有所差異。而遺傳因素（先天性）和環境因素（後天性）是導致這種差異的「罪魁禍首」。近年來，大規模的遺傳研究已經在人群中確定了成千上萬個與不同性狀密切相關的特殊DNA變異。然而，這些研究都沒有回答一個關鍵問題：絕大多數DNA變異是通過何種方式來改變細胞行為、引起特殊性狀（例如身高）出現差異的？本期期刊中的三篇文章（第750頁由Kasowski等人撰寫的文章，第744頁由Kilpinen等人撰寫的文章，第747頁由McVicker等人撰寫的文章）向我們提供了一個研究框架，以便於研究者們探索人群中遺傳變異與性狀差異之間關聯性的潛在機制。特別值得一提的是，他們發現DNA變異可通過序列特異性的轉錄因子活性，影響一種名為表觀遺傳學（epigenetics）的基因調控機制。
在過去的10年裡，遺傳學領域中最重要的研究發現之一是：絕大部分與性狀相關聯的DNA變異都存在於一些曾經被稱為「垃圾DNA」的基因組區域中；這些基因組區域之所以被稱為「垃圾DNA」，是因為它們不能編碼蛋白質。我們現在已經了解到，這些基因組區域含有一些調控性遺傳因素，能夠控制特定的基因在何時、何處、以何種程度進行表達，從而生成功能性的RNA與蛋白質產物。因此，大多數性狀相關性DNA變異改變的並不是基因本身，而是改變了那些控制基因表達過程的調控性遺傳因素。在過去的3年裡，研究者們已經認識到一些基因調控性變異與性狀（例如血膽固醇濃度）和疾病（例如糖尿病、骨關節炎、前列腺癌）密切相關。儘管我們獲得了如此傲人的研究進展，但是大多數調節性變異究竟是如何改變基因表達的——我們還知之甚少。
眾所周知，表觀遺傳學機制能夠調控可遺傳性的基因表達過程；但通常認為這種調控機制不依賴於DNA序列。DNA被包裹在一種名為染色質的三維結構中，而染色質的基本重複單位是核小體（nucleosome），它的組成結構為一條長約146個核苷酸的DNA，周圍環繞著由名為組蛋白（histone）的專門蛋白組成的八聚體。這八個組蛋白的胺基酸「尾部」均從核小體上突出來，而這些尾部上的特殊胺基酸在各種核酶的催化作用下，會出現各種各樣的化學修飾，例如甲基化、乙醯化或磷酸化。「組蛋白密碼假說（histone code hypothesis）」認為，組蛋白尾部修飾（表觀遺傳標誌）的特定組合與可增加或降低基因表達水平的轉錄因子之間存在著相關性。
Kasowski等人、Kilpinen等人以及McVicker等人採集了眾多個體和三口之家成員的類淋巴母細胞系，並對這些細胞系的各種數據進行了綜合性分析。他們指出，組蛋白尾部修飾在人群中存在著高度差異性，但是可跨代遺傳。這些研究確定了數百個與組蛋白尾部修飾差異及基因表達差異都相關的DNA變異，從而說明遺傳因素能夠調節表觀遺傳學因素對基因調控的效應。但是DNA序列變異是如何影響組蛋白尾部化學修飾的呢？這三項研究均指出，轉錄因子的活性是其中缺失的一個重要環節。
大多數轉錄因子可直接結合到DNA上，且每種轉錄因子都傾向於結合特定的DNA序列。一些DNA變異能夠極大地改變轉錄因子對特定基因組區域的結合能力，因而影響基因的轉錄過程。Kasowski等人、Kilpinen等人與McVicker等人借用一些經過計算機預測和實證確定了的轉錄因子結合資料，從而確定了數百個影響轉錄因子結合能力的DNA變異。這些DNA變異中大多數都與組蛋白尾部修飾的差異相關聯。
這些研究發現提出了一種可能的機制，轉錄因子與DNA的結合通過這種機制，啟動了組蛋白修飾酶的招募，從而確定了組蛋白尾部的修飾類型。因此，一個可能的模式（下圖）是，性狀相關性DNA變異（大多數變異在本質上屬於基因調控性變異）影響了轉錄因子的招募過程及其與DNA的結合過程。轉錄因子結合的差異能夠導致各種各樣的組蛋白尾部修飾，可共同影響基因表達。而基因表達的差異則表現為性狀的差異。
人類性狀的差異。 (A)導致人類性狀（例如身高）存在差異的部分原因是——影響多種基因表達水平的遺傳變異之間存在的聯合效應。(B)在某個特殊的基因組區域上，某種核苷酸，例如腺嘌呤（A）使DNA容易被接近，從而促進DNA與轉錄因子的結合。這一步驟可引起組蛋白尾部修飾，形成一種有利於鄰近基因表達的染色質環境。(C)在同一個基因組區域中，變異的核苷酸，例如鳥嘌呤（G）與轉錄因子的結合能力較低，從而形成了一種不利於基因表達的染色質環境。Pol II：聚合酶II（polymerase II）
這三項研究的部分研究結果非常獨特；其中McVicker等人指出，單個DNA變異就能夠影響多個相關基因組區域中的組蛋白修飾情況，從而提示了它們之間的功能學關聯。Kasowski等人發現，個人的血統情況決定了哪些基因組區域會產生基因推動下的染色質標記可變性。Kilpinen等人指出，DNA變異的協同效應除了能影響轉錄因子結合與組蛋白尾部修飾以外，還可以影響基因調節過程的其它方面，例如轉錄速率。有趣的是，這三項研究均發現，許多DNA變異與轉錄因子結合及組蛋白尾部修飾的可變性相關，但是卻與基因表達水平的可變性無關。這就提示我們，機體內存在著大量的非間接性調控變異；且/或存在著廣泛性調控機制，以補充調控性遺傳變異的效應；且/或一些轉錄因子結合事件的基因調控效應只有在某些特殊的、未被細胞培養實驗發現的環境條件下才會表現得比較明顯。
Kasowski等人、Kilpinen等人以及McVicker等人所發表的文章為探明影響複雜性狀與疾病的遺傳機制提供了新的視角，同時也闡明了基因調控的基本過程，但是他們並沒有解答這兩個問題中的任何一個。例如，正如三篇文章的作者所強調的那樣，並不是所有的調控性遺傳變異都能引起性狀的差異，或者甚至基因表達的差異。對於性狀可變性或疾病風險而言，為什麼一些調控性DNA變異會比其它遺傳變異更加重要呢？為了回答這個問題以及其它相關的問題，我們還需要進行更多的研究，但是這些研究讓我們在探索之路上前行了一步，也向我們提供了一個深入研究該主題的框架。（生物谷Bioon.com）
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Science DOI: 10.1126/science.1246755
Genetics Driving Epigenetics
Terrence S. Furey1，2，3，4， Praveen Sethupathy2
Humans vary according to a plethora of traits， such as height， hair color， behavior， and susceptibility to disease. Both genetics (nature) and environment (nurture) contribute to this variation. Recent large-scale genetic studies have identified thousands of specific DNA variations in the human population that are associated with different traits. However， these studies do not answer a key question： By what means do most DNA variants alter cellular behavior and contribute to differences in specific traits， such as height？ A trio of papers in this issue by Kasowski et al. on page 750 (1)， Kilpinen et al. on page 744 (2)， and McVicker et al. on page 747 (3) provide a framework for exploring the mechanistic link between genetic and trait variation in the human population. Specifically， they find that DNA variants influence a layer of gene regulation called epigenetics through the sequence-specific activity of transcription factors.