在研究人類生物學和疾病時，獼猴是最常用的非人類靈長類動物模型之一。鑑於獼猴在生物醫學研究中的重要地位，華盛頓大學等多家機構的研究人員近日組裝出獼猴的最新參考基因組，發現了新的譜系特異性基因和擴展的基因家族，有望為進化研究和人類疾病提供線索。
研究人員在《Science》雜誌上報導稱，更新後的獼猴基因組組裝將序列連續性提高了 120 倍。他們還利用 650 萬條全長轉錄本對基因組進行注釋，以增加人們對基因內容、異構體多樣性和重複結構的了解。
同時，研究人員還對 853 只獼猴開展了全基因組測序，發現了近 8,600 萬個單核苷酸變異和 1,050 萬個插入缺失（indel）變異，包括與人類自閉症和發育遲緩有關的潛在破壞性變異。這些數據為開發人類疾病的非人類靈長類動物模型提供了框架。
華盛頓大學的基因組科學教授 Evan Eichler 表示：「獼猴是靈長類的比較研究和生物醫學研究中的關鍵物種。這項工作是向獲得完整基因組邁出了重要一步，可幫助我們了解進化以及該物種在研究中的作用。我們現在終於可以解析基因組中一些更複雜的區域，並開始了解新基因如何進化。」 他是本文的共同通訊作者。
另一名共同通訊作者、貝勒醫學院的 Jeffrey Rogers 認為，獼猴在進化研究的重要性體現在它與人類和大猩猩等相比在進化樹中處於哪個位置。他表示，遺傳學家經常在思考是什麼使人類與眾不同。而且，在比較人類與大猩猩基因組的差異時，人們很難分辨這些差異是由人類基因組的變化引起，還是由猿類基因組的變化引起。
「為了確定新穎性是來源於人類方面還是大猩猩方面，你需要一個外群。而獼猴就是一個很好的外群，因為它們處於進化樹中的適當位置，」Rogers 談道。「它們與人類、黑猩猩和大猩猩的親緣關係足夠近，而且我們非常了解它們的生物學特性，因為它們常作為生物醫學研究的模型。」
研究人員以一隻印度母獼猴作為研究對象，生成了長讀長序列數據，並組裝了基因組。這個參考基因組由 20 條常染色體和 1 條 X 染色體組成。為了完整起見，他們添加了基於細菌人工染色體的 Y 染色體。在各種分析之後，他們發現以往的獼猴基因組組裝中 99.7% 的缺口都補上了。方向錯誤的基因從舊基因組的 4.83% 減少到新基因組的 0.13%。
然後，研究人員對美國研究基地的 850 只獼猴以及三隻中國野生獼猴進行了全基因組測序。大多數的獼猴（810 只）具有印度血統，其餘個體為中國血統或疑似混合血統。基於新的參考基因組，他們鑑定了這些獼猴中的 SNV 和 indel。他們共鑑定出 8,570 萬個 SNV 以及 1,050 萬個 indel，凸顯了獼猴的遺傳多樣性。
為了進一步闡明獼猴遺傳多樣性的生物學意義，研究人員隨後以自閉症和發育遲緩的基因作為對象，在獼猴中研究了人類直系同源基因的突變。他們表示，對於人類而言，這些基因的新發有害突變被認為是顯性的，並且具有很大的影響，但小鼠模型不足以概括人類神經行為特徵的複雜性。
出乎意料的是，他們還在獼猴中鑑定出 9 個帶有潛在有害突變的基因，而相應的人類基因是無法忍受突變的，這些新發突變與神經發育障礙有關。
Rogers 表示，獼猴對於各類疾病的研究都非常重要，從傳染病（包括 COVID-19）到神經疾病、癌症和生殖醫學。因此，高質量的參考基因組將有助於研究人員找到各種疾病的原因，並開發出治療方法。
更重要的是，獼猴的遺傳變異數據可以幫助研究人員發現天然存在的人類遺傳病模型。Rogers 表示，大多數的人類遺傳病是由人群中以較低頻率出現的突變引起的，尤其是隱性突變。這種突變在父母中是雜合的，但如果將兩個突變拷貝傳給孩子，則往往是有害的。
Rogers 解釋說，獼猴出現了大量的遺傳變異，這對基因是有害的，但大多數的變異是隱性的。「當我們對獼猴隨機採樣時，我們發現群體中存在大量的突變，這些突變會導致人類遺傳病，但它們的發生頻率很低，因此我們也很少在獼猴中看到這些疾病，」 他說。「通過鑑定攜帶突變的個體，你可以追蹤它們的後代，或生成純合個體，然後建立天然存在的人類遺傳病模型。」
這種自發的疾病模型不需要任何生物工程技術即可創建，並且可以如實地概括遺傳病。例如，Rogers 指出，他和同事正在使用這種技術來研究導致先天性失明的視網膜變性表型，並建立了視錐細胞特發性突變的獼猴模型，這種突變會導致人類漸進性失明。
「我們正在獼猴身上研究和試驗基因療法和幹細胞療法，而不必自己構建疾病模型，」 他說。「我們只是利用天然存在的模型。」（生物通 薄荷）
原文檢索
Sequence diversity analyses of an improved rhesus macaque genome enhance its biomedical utility
Science 18 Dec 2020:Vol. 370, Issue 6523, eabc6617DOI: 10.1126/science.abc6617
來源： 生物通
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