中科院昆明動物研究所研究團隊完成最新版樹鼩基因組高精度測序組裝及注釋

2021-01-18 PaperRSS

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近日，記者從中國科學院昆明動物研究所獲悉，近年來，來自中國科學院昆明動物研究所的研究團隊，對樹鼩開展了長期而深入的研究，先後主導完成了樹鼩高質量基因組測定、基於樹鼩精原幹細胞的轉基因技術突破、樹鼩特殊遺傳特性和生活習性的解析等工作，拓展了人們對於這一新型實驗動物的認識。 　　

為解決樹鼩用於疾病動物模型創建時缺少基因組學等遺傳信息的問題，2013年，姚永剛課題組牽頭組織中科院動物模型與人類疾病機理重點實驗室相關研究團隊，聯合華大基因，發表了利用二代測序技術測定的中緬樹鼩的全基因組（KIZ version 1: TS_1.0），較為全面地獲取了樹鼩的遺傳特性，證實樹鼩與靈長類動物的親緣關係最近（Fan et al. 2013 Nat Commun）。基於此版樹鼩基因組數據，姚永剛課題組建立了首個樹鼩基因組資料庫（TreeshrewDB v1.0, http://www.treeshrewdb.org/），實現了樹鼩基因組數據的自由訪問和共享，很好地促進了樹鼩研究領域的發展。由於二代測序讀長過短等技術局限，第一版樹鼩基因組中存在一些問題，如拼裝的基因組中缺口（Gaps）多達223607個，其中位於基因編碼區的缺口有2091個。這些問題阻礙了團隊進一步深入分析與挖掘樹鼩基因組信息。 

近期，來自姚永剛課題組的範宇博士利用單分子實時（Single molecular real-time, SMRT）測序技術，結合高通量染色質構象捕獲技術（Hi-C技術: high throughput chromosome conformation capture）測序數據，完成了新版的樹鼩基因組（KIZ version 2: TS_2.0）高精度測序、組裝和注釋，最終獲得的樹鼩基因組大小是2.67Gb。其中，contig N50為3.2 Mb，長度比第一版樹鼩基因組（TS_1.0）提高了146倍。對contigs進行聚類與定序後，總共有1728個contigs（~ 2.56Gb，佔基因組大小的96.2％）可錨定在31條假染色體（pseudo-chromosome）上，最終得到的Scaffold N50為104Mb，實現了樹鼩基因組染色體水平組裝。新版樹鼩基因組填補了第一版基因組中約73%的拼裝缺口（163,220個），其中處於基因編碼區的缺口全部得到填補。利用從頭（de novo）預測、同源（homolog）預測和轉錄組數據預測的等方法，對新版基因組進行注釋共得到23568個基因，其中約88.3%（20811個）的基因添加與更新了功能注釋信息。第二版樹鼩基因組（KIZ version 2: TS_2.0）中，蛋白編碼基因的數量與序列長度較第一版基因組有明顯的質量提升，基因結構的精確度也明顯上升。基於第二版基因組信息，範宇博士等人完成了基因組重複序列（Repeat content）的分析，發現120多個長轉座子和400多萬個包含短重複序列（長度小於150bp）和長重複序列（長度大於5kb）的衛星區域。對LINE1（L1 long interspersed nuclear elements 1）的分析發現，樹鼩基因組中的LINE1佔基因組的18.54%，這種基因組佔比和人類的類似。與包括人類、獼猴和小鼠的基因組結構變異（genomic structural variation）對比分析後發現，相比較於人類，樹鼩基因組中含有221個結構變異，獼猴基因組中有188個結構變異，而小鼠基因組中的結構變異多達387個。有趣的是，一些結構變異，如位於MYSM1基因和SLC35D1基因間的區域，只出現在樹鼩和靈長類動物中，這一結果也從結構變異的角度說明，相比於小鼠，樹鼩與靈長類動物在基因組方面有更高的相似性。 

通過對6隻野生樹鼩的全基因組二代技術重測序，獲得基因組水平上約1280萬個單核苷酸遺傳變異信息。這些信息對了解樹鼩的進化歷史、表型特徵和疾病模型創建等提供了基礎。基於蛋白編碼基因區的單核苷酸變異信息，範宇等人分析了野生樹鼩的多項群體遺傳學參數，獲取了關於樹鼩群體全基因組學水平的更多認識。如基於核苷酸多樣性（π）的分析發現，樹鼩蛋白編碼基因區域存在30個核苷酸多樣性較高(π > 0.025)的區域，其中約1/6的區域位於主要組織相容性複合體MHC（major histocompatibility complex）或免疫球蛋白（immunoglobulin）基因家族中，該結果間接提示，樹鼩免疫基因相對於基因組中其他基因，可能有較高的進化速率，這和樹鼩免疫系統基因的特殊性可能具有聯繫。 

為了更好地展示最新版的樹鼩基因組信息，該團隊將新版基因組數據、注釋信息、群體遺傳學參數、預測的基因共表達網絡等數據，增加或更新在第二版樹鼩基因組資料庫（TreeshrewDB v2.0, http://www.treeshrewdb.org/）中。這些用戶友好型的資料庫構建與更新，將為樹鼩動物模型的研究提供相關基礎數據，有望繼續惠及樹鼩研究領域。 

同時，上述研究工作還以「Chromosomal level assembly and population sequencing of the Chinese tree shrew genome」為題，發表在動物學領域SCI期刊《Zoological Research》上（論文連結：www.zoores.ac.cn/EN/10.24272/j.issn.2095-8137.2019.063）。

據悉，樹鼩是一種與實驗大鼠差不多大小的小型哺乳動物，是靈長類動物的近親，在生物醫學研究中頗具潛力。樹鼩繁殖周期短（~6周），每胎產仔數2-5隻，飼養成本低，作為在某些方面替代非人靈長類的實驗動物，具有獨特的優勢。目前，樹鼩已被用於感染性疾病如B型肝炎、C型肝炎、皰疹病毒感染、禽流感病毒感染等模型創建，在視覺系統研究、近視模型，以及一些腫瘤模型構建方面，顯示了很好的前景。（中國日報雲南記者站）


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