細胞外基質（extracellular matrix，ECM）是由大分子構成的錯綜複雜的網絡。為細胞的生存及活動提供適宜的場所，並通過信號轉導系統影響細胞的形狀、代謝、功能、遷移、增殖和分化。
構成細胞外基質的大分子種類繁多，可大致歸納為四大類：膠原、非膠原糖蛋白、氨基聚糖與蛋白聚糖、以及彈性蛋白（圖10-1，2）。
上皮組織、肌組織及腦與脊髓中的ECM含量較少，而結締組織中ECM含量較高。細胞外基質的組分及組裝形式由所產生的細胞決定，並與組織的特殊功能需要相適應。例如，角膜的細胞外基質為透明柔軟的片層，肌腱的則堅韌如繩索。細胞外基質不僅靜態的發揮支持、連接、保水、保護等物理作用，而且動態的對細胞產生全方位影響。
圖10-1 細胞外基質的成分
圖10-2 上皮組織的細胞外基質
一、膠原（collagen）膠原是動物體內含量最豐富的蛋白質，約佔人體蛋白質總量的30％以上。它遍布於體內各種器官和組織，是細胞外基質中的框架結構，可由成纖維細胞（圖10-3）、軟骨細胞、成骨細胞及某些上皮細胞合成並分泌到細胞外。
圖10-3 成纖維細胞周圍的膠原纖維
目前已發現的膠原至少有19種（表10-1），由不同的結構基因編碼，具有不同的化學結構及免疫學特性。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ及Ⅺ型膠原為有橫紋的纖維形膠原。
各型膠原都是由三條相同或不同的肽鏈形成三股螺旋，含有三種結構：螺旋區，非螺旋區及球形結構域。其中Ⅰ型膠原的結構最為典型。
表10-1 膠原的類型
圖10-4 膠原的結構（左模式圖，右電鏡照片）
Ⅰ型膠原的原纖維平行排列成較粗大的束，成為光鏡下可見的膠原纖維，抗張強度超過鋼筋。其三股螺旋由二條α1（Ⅰ）鏈及一條α2（Ⅰ）鏈構成。每條α鏈約含1050個胺基酸殘基，由重複的Gly-X-Y序列構成。X常為Pro（脯氨酸），Y常為羥脯氨酸或羥賴氨酸殘基。重複的Gly-X-Y序列使α鏈捲曲為左手螺旋，每圈含3個胺基酸殘基。三股這樣的螺旋再相互盤繞成右手超螺旋，即原膠原。
原膠原分子間通過側向共價交聯，相互呈階梯式有序排列聚合成直徑50~200nm、長150nm至數微米的原纖維，在電鏡下可見間隔67nm的橫紋。膠原原纖維中的交聯鍵是由側向相鄰的賴氨酸或羥賴氨酸殘基氧化後所產生的兩個醛基間進行縮合而形成的。
原膠原共價交聯後成為具有抗張強度的不溶性膠原。胚胎及新生兒的膠原因缺乏分子間的交聯而易於抽提。隨年齡增長，交聯日益增多，皮膚、血管及各種組織變得僵硬，成為老化的一個重要特徵。
人α1（Ⅰ）鏈的基因含51個外顯子，因而基因轉錄後的拼接十分複雜。翻譯出的肽鏈稱為前α鏈，其兩端各具有一段不含Gly-X-Y序列的前肽。三條前α鏈的C端前肽借二硫鍵形成鏈間交聯，使三條前α鏈「對齊」排列。然後從C端向N端形成三股螺旋結構。前肽部分則呈非螺旋捲曲。帶有前肽的三股螺旋膠原分子稱為前膠原（procollagen）。膠原變性後不能自然復性重新形成三股螺旋結構，原因是成熟膠原分子的肽鏈不含前肽，故而不能再進行「對齊」排列。
前α鏈在粗面內質網上合成，並在形成三股螺旋之前於脯氨酸及賴氨酸殘基上進行羥基化修飾，脯氨酸殘基的羥化反應是在與膜結合的脯氨醯-4羥化酶及脯氨醯-3羥化酶的催化下進行的。維生素C是這兩種酶所必需的輔助因子。維生素C缺乏導致膠原的羥化反應不能充分進行，不能形成正常的膠原原纖維，結果非羥化的前α鏈在細胞內被降解。因而，膳食中缺乏維生素C可導致血管、肌腱、皮膚變脆，易出血，稱為壞血病。
FN是一種大型的糖蛋白，存在於所有脊椎動物，分子含糖4.5－9.5％，糖鏈結構依組織細胞來源及分化狀態而異。FN可將細胞連接到細胞外基質上（圖10-5）。
圖10-5 FN將細胞連接到細胞外基質上
FN以可溶形式存在於血漿（0．3mg/ml）及各種體液中；以不溶形式存在於細胞外基質及細胞表面。前者總稱血漿FN；後者總稱細胞FN。
各種FN均由相似的亞單位（220KD左右）組成。血漿FN（450KD）是由二條相似的肽鏈在C端借二硫鍵聯成的V字形二聚體（圖15-6）。細胞FN為多聚體。在人體中目前已鑑定的FN亞單位就有20種以上。它們都是由同一基因編碼的產物。轉錄後由於拼接上的不同而形成多種異型分子。
圖15-6 FN的結構模型
每條FN肽鏈約含2450個胺基酸殘基，整個肽鏈由三種類型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）的模塊（module）重複排列構成。具有5－7個有特定功能的結構域，由對蛋白酶敏感的肽段連接。這些結構域中有些能與其它ECM（如膠原、蛋白聚糖）結合，使細胞外基質形成網絡；有些能與細胞表面的受體結合，使細胞附著與ECM上。
FN肽鏈中的一些短肽序列為細胞表面的各種FN受體識別與結合的最小結構單位。例如，在肽鏈中央的與細胞相結合的模塊中存在RGD（Arg-Gly-Asp）序列，為與細胞表面某些整合素受體識別與結合的部位。化學合成的RGD三肽可抑制細胞在FN基質上粘附。
細胞表面及細胞外基質中的FN分子間通過二硫鍵相互交聯，組裝成纖維。與膠原不同，FN不能自發組裝成纖維，而是通過細胞表面受體指導下進行的，只存在於某些細胞（如成纖維細胞）表面。轉化細胞及腫瘤細胞表面的FN纖維減少或缺失系因細胞表面的FN受體異常所致。
LN也是一種大型的糖蛋白，與Ⅳ型膠原一起構成基膜，是胚胎發育中出現最早的細胞外基質成分。
LN分子由一條重鏈（α）和二條輕鏈（β、γ）借二硫鍵交聯而成，外形呈十字形，三條短臂各由三條肽鏈的N端序列構成。每一短臂包括二個球區及二個短杆區，長臂也由杆區及球區構成（圖10-7）。
圖10-7 LN的結構模型
LN分子中至少存在8個與細胞結合的位點。例如，在長臂靠近球區的。鏈上有IKVAV五肽序列可與神經細胞結合，並促進神經生長。鼠LNα1鏈上的RGD序列，可與αvβ3整合素結合。
現已發現7種LN分子，8種亞單位（α1,α2,α3,β1,β2,β3,γ1,γ2），與FN不同的是，這8種亞單位分別由8個結構基因編碼。
LN是含糖量很高（佔15-28％）的糖蛋白，具有50條左右N連接的糖鏈，是迄今所知糖鏈結構最複雜的糖蛋白。而且LN的多種受體是識別與結合其糖鏈結構的。
基膜是上皮細胞下方一層柔軟的特化的細胞外基質，也存在於肌肉、脂肪和許旺細胞（schwann cell）周圍。它不僅僅起保護和過濾作用，還決定細胞的極性，影響細胞的代謝、存活、遷移、增殖和分化。
基膜中除LN和Ⅳ型膠原外，還具有entactin、perlecan、decorin等多種蛋白，其中LN與entactin (also called nidogen)形成1:1緊密結合的複合物，通過nidogen與Ⅳ型膠原結合（圖10-8）。
圖10-8 基膜的結構
GAG是由重複二糖單位構成的無分枝長鏈多糖（圖10-9）。其二糖單位通常由氨基已糖（氨基葡萄糖或氨基半乳糖）和糖醛酸組成（表11-1），但硫酸角質素中糖醛酸由半乳糖代替。氨基聚糖依組成糖基、連接方式、硫酸化程度及位置的不同可分為六種，即：透明質酸、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸乙醯肝素、肝素、硫酸角質素。
表10-2 氨基聚糖的分子特性及組織分布
氨基聚糖
二糖單位
硫酸基
分布組織
透明質酸
葡萄糖醛酸，N-乙醯葡萄糖
0
結締組織、皮膚、軟骨、玻璃體、滑液
硫酸軟骨素
葡萄糖醛酸，N-乙醯半乳糖
0.2-2.3
軟骨、角膜、骨、皮膚、動脈
硫酸皮膚素
葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸，N-乙醯葡萄糖
1.0-2.0
皮膚、血管、心、心瓣膜
硫酸
乙醯肝素
葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸，N-乙醯葡萄糖
0.2-3.0
肺、動脈、細胞表面
肝素
葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸，N-乙醯葡萄糖
2.0-3.0
肺、肝、皮膚、肥大細胞
硫酸角質素
半乳糖，N-乙醯葡萄糖
0.9-1.8
軟骨、角膜、椎間盤
透明質酸（hyaluronic acid,HA）是唯一不發生硫酸化的氨基聚糖，其糖鏈特別長。氨基聚糖一般由不到300個單糖基組成，而HA可含10萬個糖基。在溶液中HA分子呈無規則捲曲狀態。如果強行伸長，其分子長度可達20μm。HA整個分子全部由葡萄糖醛酸及乙醯氨基葡萄糖二糖單位重複排列構成。由於HA分子表面有大量帶負電荷的親水性基團，可結合大量水分子，因而即使濃度很低也能形成粘稠的膠體，佔據很大的空間，產生膨壓。
細胞表面的HA受體為CD44及其同源分子，屬於hyaladherin族。所有能結合HA的分子都具相似的結構域。
HA雖不與蛋白質共價結合，但可與許多種蛋白聚糖的核心蛋白質及連接蛋白質借非共價鍵結合而參加蛋白聚糖多聚體的構成，在軟骨基質中尤其如此。
除HA及肝素外，其他幾種氨基聚糖均不游離存在，而與核心蛋白質共價結合構成蛋白聚糖。
圖10-9左，蛋白聚糖；中蛋白聚糖多聚體；右，氨基聚糖
2．蛋白聚糖（proteoglycan）蛋白聚糖是氨基聚糖（除透明質酸外）與核心蛋白質（coreprotein）的共價結合物。核心蛋白質的絲氨酸殘基（常有Ser-Gly-X-Gly序列）可在高爾基複合體中裝配上氨基聚糖（GAG）鏈。其糖基化過程為通過逐個轉移糖基首先合成由四糖組成的連接橋（Xyl-Gal-Gal-GlcUA），然後再延長糖鏈，並對所合成的重複二糖單位進行硫酸化及差向異構化修飾。一個核心蛋白質分子上可以連接1至100個以上GAG鏈。與一個核心蛋白質分子相連的GAG鏈可以是同種或不同種的。
許多蛋白聚糖單體常以非共價鍵與透明質酸形成多聚體。核心蛋白質的N端序列與CD44分子結合透明質酸的結構域具有同源性，故亦屬hyaladherin族。
蛋白聚糖多聚體（圖18-9）的分子量可達108KD以上。其體積可超過細菌。如構成軟骨的Aggrecan，其GAG主要是硫酸軟骨素（chondroitin sulfate，CS），但還有硫酸角質素（keratan sulfate，KS）。其含量不足或代謝障礙可引起長骨發育不良，四肢短小。
五、彈性蛋白（elastin）彈性蛋白纖維網絡賦予組織以彈性，彈性纖維的伸展性比同樣橫截面積的橡皮條至少大5倍。
彈性蛋白由二種類型短肽段交替排列構成。一種是疏水短肽賦予分子以彈性；另一種短肽為富丙氨酸及賴氨酸殘基的α螺旋，負責在相鄰分子間形成交聯。彈性蛋白的胺基酸組成似膠原，也富於甘氨酸及脯氨酸，但很少含羥脯氨酸，不含羥賴氨酸，沒有膠原特有的Gly-X-Y序列，故不形成規則的三股螺旋結構。彈性蛋白分子間的交聯比膠原更複雜。通過賴氨酸殘基參與的交聯形成富於彈性的網狀結構（圖10-10）。
圖10-10 彈性蛋白結構模型
在彈性蛋白的外圍包繞著一層由微原纖維構成的殼。微原纖維是由一些糖蛋白構成的。其中一種較大的糖蛋白是fibrillin，為保持彈性纖維的完整性所必需。在發育中的彈性組織內，糖蛋白微原纖維常先於彈性蛋白出現，似乎是彈性蛋白附著的框架，對於彈性蛋白分子組裝成彈性纖維具有組織作用。老年組織中彈性蛋白的生成減少，降解增強，以致組織失去彈性。
細胞外基質不只具有連接、支持、保水、抗壓及保護等物理學作用，而且對細胞的基本生命活動發揮全方位的生物學作用。
1．影響細胞的存活、生長與死亡
正常真核細胞，除成熟血細胞外，大多須粘附於特定的細胞外基質上才能抑制凋亡而存活，稱為定著依賴性（anchorage dependence）。例如，上皮細胞及內皮細胞一旦脫離了細胞外基質則會發生程序性死亡。此現象稱為凋亡（anoikis，a Greek word meaning 「homelessness」）。
不同的細胞外基質對細胞增殖的影響不同。例如，成纖維細胞在纖粘連蛋白基質上增殖加快，在層粘連蛋白基質上增殖減慢；而上皮細胞對纖粘連蛋白及層粘連蛋白的增殖反應則相反。腫瘤細胞的增殖喪失了定著依賴性，可在半懸浮狀態增殖。
2．決定細胞的形狀
體外實驗證明，各種細胞脫離了細胞外基質呈單個游離狀態時多呈球形。同一種細胞在不同的細胞外基質上粘附時可表現出完全不同的形狀。上皮細胞粘附於基膜上才能顯現出其極性。細胞外基質決定細胞的形狀這一作用是通過其受體影響細胞骨架的組裝而實現的。不同細胞具有不同的細胞外基質，介導的細胞骨架組裝的狀況不同，從而表現出不同的形狀。
3．控制細胞的分化
細胞通過與特定的細胞外基質成分作用而發生分化。例如，成肌細胞在纖粘連蛋白上增殖並保持未分化的表型；而在層粘連蛋白上則停止增殖，進行分化，融合為肌管。
4．參與細胞的遷移
細胞外基質可以控制細胞遷移的速度與方向，並為細胞遷移提供「腳手架」。例如，纖粘連蛋白可促進成纖維細胞及角膜上皮細胞的遷移；層粘連蛋白可促進多種腫瘤細胞的遷移。細胞的趨化性與趨觸性遷移皆依賴於細胞外基質。這在胚胎發育及創傷癒合中具有重要意義。細胞的遷移依賴於細胞的粘附與細胞骨架的組裝。細胞粘附於一定的細胞外基質時誘導粘著斑的形成，粘著斑是聯繫細胞外基質與細胞骨架「鉚釘」。
由於細胞外基質對細胞的形狀、結構、功能、存活、增殖、分化、遷移等一切生命現象具有全面的影響，因而無論在胚胎發育的形態發生、器官形成過程中，或在維持成體結構與功能完善（包括免疫應答及創傷修復等）的一切生理活動中均具有不可忽視的重要作用。
（來源 細胞生物學在線 2004-6-3）