...揭示由結構損傷誘導的溶酶體激活通路及其在胞外基質更新中的作用

2020-11-25 中國科學院

生物物理所揭示由結構損傷誘導的溶酶體激活通路及其在胞外基質更新中的作用

2019-11-19 生物物理研究所

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　　11月14日，Developmental Cell 在線發表了中國科學院生物大分子卓越創新中心、生物物理研究所王曉晨課題組的研究成果：An ECM-to-nucleus signaling pathway activates lysosomes for C. elegans larval development。研究展示了溶酶體在線蟲蛻皮過程中對胞外基質表皮更新循環的調控，揭示了由結構損傷誘導的溶酶體激活通路及其在胞外基質更新中的作用。

　　溶酶體是真核細胞中最主要的降解細胞器，它可以接收來自內吞途徑、吞噬途徑和自噬途徑的底物進行降解並對降解產物進行循環利用，以促進細胞的新陳代謝。近年來的研究發現，溶酶體也是細胞內重要的信號轉導中心，它可以感知細胞內的營養及能量狀態，並通過位於溶酶體表面的重要調控因子mTOR，調節細胞的生長和代謝。因此，溶酶體作為細胞內的降解、循環以及信號轉導中心，維持著細胞的穩態。然而，對於溶酶體在機體的發育中如何維持組織的穩態知之甚少。

　　王曉晨課題組利用線蟲為模式生物，研究了在線蟲的幼蟲發育過程中，溶酶體行使的特定功能及其調控機制。研究發現，蛻皮時期表皮細胞中含有大量的管狀溶酶體，而在蛻皮期前後，溶酶體基本都呈現為囊泡狀結構。除了形態的變化，蛻皮時期的溶酶體具有更強的運動能力，溶酶體數目明顯增加，且其酸化/成熟過程加快。與這些變化一致的是，線蟲蛻皮時，表皮細胞中的溶酶體具有更強的降解能力。進一步實驗表明，蛻皮時期溶酶體功能的激活促進了內吞途徑運來的舊cuticle組分的降解，而降解代謝物被重新利用，促進新cuticle的合成，從而完成胞外基質的重構和線蟲的蛻皮過程。

　　Cuticle-表皮細胞-基底膜之間通過一系列黏附因子相連，即FOs結構。研究表明在蛻皮時期，連接cuticle-表皮細胞的頂端半橋粒MUP-4信號水平降低。而在非蛻皮期敲低MUP-4來破壞cuticle-表皮細胞之間的連接，導致溶酶體的形態、動態、酸化/成熟過程表現出與野生型線蟲蛻皮時期相似的變化，表明溶酶體被異常地激活了。因此，蛻皮時期cuticle-表皮細胞之間黏附因子的改變，可作為信號來源誘導胞內溶酶體活性的特異性升高。進一步的實驗發現，蛻皮過程的發生及MUP-4的缺失都會誘導溶酶體V-ATPase多個組分轉錄水平的上調，提示蛻皮時期表皮細胞通過上調V-ATPase加速了溶酶體的酸化/成熟過程，從而激活了溶酶體的功能。通過分析已知的應對cuticle結構改變的調控因子，作者發現轉錄因子STAT/STA-2及GATA/ELT-3介導了蛻皮時期V-ATPase的表達及溶酶體的激活。

　　綜上所述，在線蟲蛻皮時期，當胞外基質cuticle發生重構時，表皮細胞內的溶酶體被特異性地激活，促進了cuticle組分的降解及重複利用，幫助合成新cuticle並完成蛻皮。蛻皮時期cuticle與表皮細胞之間黏附因子的改變通過轉錄因子STA-2和ELT-3激活了V-ATPase的表達及溶酶體的功能。該研究揭示了一條從胞外基質到細胞核特異性地激活溶酶體的信號通路，促進胞外基質的重構和幼蟲的發育。

　　該工作由王曉晨課題組完成。王曉晨為論文的通訊作者，王曉晨課題組博士研究生苗蕊為論文的第一作者。該課題獲得中科院先導B類項目、國家自然科學基金、國家重點研發計劃項目資助。

　　文章連結

線蟲蛻皮期胞外基質重構和溶酶體功能調節


　　11月14日，Developmental Cell 在線發表了中國科學院生物大分子卓越創新中心、生物物理研究所王曉晨課題組的研究成果：An ECM-to-nucleus signaling pathway activates lysosomes for C. elegans larval development。研究展示了溶酶體在線蟲蛻皮過程中對胞外基質表皮更新循環的調控，揭示了由結構損傷誘導的溶酶體激活通路及其在胞外基質更新中的作用。
　　溶酶體是真核細胞中最主要的降解細胞器，它可以接收來自內吞途徑、吞噬途徑和自噬途徑的底物進行降解並對降解產物進行循環利用，以促進細胞的新陳代謝。近年來的研究發現，溶酶體也是細胞內重要的信號轉導中心，它可以感知細胞內的營養及能量狀態，並通過位於溶酶體表面的重要調控因子mTOR，調節細胞的生長和代謝。因此，溶酶體作為細胞內的降解、循環以及信號轉導中心，維持著細胞的穩態。然而，對於溶酶體在機體的發育中如何維持組織的穩態知之甚少。
　　王曉晨課題組利用線蟲為模式生物，研究了在線蟲的幼蟲發育過程中，溶酶體行使的特定功能及其調控機制。研究發現，蛻皮時期表皮細胞中含有大量的管狀溶酶體，而在蛻皮期前後，溶酶體基本都呈現為囊泡狀結構。除了形態的變化，蛻皮時期的溶酶體具有更強的運動能力，溶酶體數目明顯增加，且其酸化/成熟過程加快。與這些變化一致的是，線蟲蛻皮時，表皮細胞中的溶酶體具有更強的降解能力。進一步實驗表明，蛻皮時期溶酶體功能的激活促進了內吞途徑運來的舊cuticle組分的降解，而降解代謝物被重新利用，促進新cuticle的合成，從而完成胞外基質的重構和線蟲的蛻皮過程。
　　Cuticle-表皮細胞-基底膜之間通過一系列黏附因子相連，即FOs結構。研究表明在蛻皮時期，連接cuticle-表皮細胞的頂端半橋粒MUP-4信號水平降低。而在非蛻皮期敲低MUP-4來破壞cuticle-表皮細胞之間的連接，導致溶酶體的形態、動態、酸化/成熟過程表現出與野生型線蟲蛻皮時期相似的變化，表明溶酶體被異常地激活了。因此，蛻皮時期cuticle-表皮細胞之間黏附因子的改變，可作為信號來源誘導胞內溶酶體活性的特異性升高。進一步的實驗發現，蛻皮過程的發生及MUP-4的缺失都會誘導溶酶體V-ATPase多個組分轉錄水平的上調，提示蛻皮時期表皮細胞通過上調V-ATPase加速了溶酶體的酸化/成熟過程，從而激活了溶酶體的功能。通過分析已知的應對cuticle結構改變的調控因子，作者發現轉錄因子STAT/STA-2及GATA/ELT-3介導了蛻皮時期V-ATPase的表達及溶酶體的激活。
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　　該工作由王曉晨課題組完成。王曉晨為論文的通訊作者，王曉晨課題組博士研究生苗蕊為論文的第一作者。該課題獲得中科院先導B類項目、國家自然科學基金、國家重點研發計劃項目資助。
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　　線蟲蛻皮期胞外基質重構和溶酶體功能調節
　　

列印 責任編輯：葉瑞優

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