2020年7月23日，國際學術期刊Circulation Research在線發表了中科院上海營養與健康研究所腫瘤與微環境重點實驗室楊黃恬研究組與中山大學中山醫學院曹楠研究組合作的題為「Downregulation of LAPTM4B Contributes to the Impairment of the Autophagic Flux via Unopposed Activation of mTORC1 Signaling during Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury」的研究論文。該研究報告了溶酶體膜蛋白LAPTM4B在心肌缺血/再灌注損傷（I/R）中的保護作用和調控機制，進一步揭示了溶酶體在心肌損傷修復中的重要作用，並為發展心臟修復治療新策略提供了新的理論依據。
心血管疾病是當今威脅人類健康最嚴重的疾病之一，而缺血性心肌病是其中最致命的一種。及時的進行再灌注是挽救缺血心臟的必需步驟。然而該過程伴隨著嚴重的再灌注損傷，臨床缺乏有效的幹預手段，因此發現新的抵抗心肌I/R損傷的機制具有重大的科學意義和臨床需求。近年研究發現自噬這一關鍵細胞穩態維持系統在I/R損傷中扮演了重要角色。在心肌缺血階段，激活的自噬可以清除誘發心肌細胞死亡的錯誤摺疊蛋白和壞死線粒體等，從而起到心肌保護作用；而在再灌注階段自噬水平處於過度激活狀態，但形成的自噬小體清除障礙，往往對心肌造成損傷。為何自噬在I/R不同階段具有相反的作用？其調控靶點和機制是什麼？這是領域內長久以來有待闡明的重要科學問題，亦是困擾自噬調控藥物臨床應用的重要障礙。
該項研究發現：再灌注階段心肌細胞中溶酶體的數量和功能明顯下降，導致自噬流被部分阻斷，心肌細胞對自噬小體的清除能力大為降低，過量自噬小體的堆積導致心肌細胞大量死亡；同時伴隨著溶酶體膜蛋白LAPTM4B水平的下調。進一步研究發現：LAPTM4B對溶酶體數量和功能的維持是必須的。LAPTM4B-/-小鼠I/R心肌溶酶體數量進一步減少、自噬小體堆積加重，心肌梗死面積加大；而LAPTM4B過表達可以逆轉心肌I/R所導致的這些表型，但其心肌保護作用可被溶酶體功能抑制劑取消，提示LAPTM4B可通過提升I/R中溶酶體數量和功能減少自噬小體累積，進而發揮心肌保護作用。進一步分析揭示LAPTM4B可通過其E3區域與mTOR蛋白結合抑制I/R所引起的mTORC1複合物激活，進而促進溶酶體關鍵轉錄因子TFEB的核轉位，從而協助溶酶體功能和膜穩定性維持，提升心肌細胞抵抗I/R損傷的能力。
綜上，該研究揭示了溶酶體膜蛋白LAPTM4B的下調可通過mTORC1/TFEB通路造成心肌I/R時自噬流受阻，心肌細胞死亡。因此，研究發現不僅揭示了LAPTM4B在心臟的新功能和其調控的mTORC1/TFEB通路在心肌I/R導致的自噬中的重要作用，並提示維持溶酶體功能是對抗心肌I/R損傷的重要一環。
中國科學院上海營養與健康研究所楊黃恬研究員和中山大學曹楠教授為該論文的共同通訊作者，楊黃恬研究員指導的博士研究生顧珊珊，現為曹楠教授的博士後為該研究的第一作者。該項研究得到了北京大學醫學部周柔麗教授大力支持，並得到了國家自然科學基金委項目、中國科學院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃專項、以及廣東省珠江人才計劃的資助。（科技處）
圖示：LAPTM4B通過mTORC1/TFEB信號維持溶酶體功能減輕心肌I/R損傷的機制
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https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.119.316388