香港中文大學學者發現調控腎臟損傷的新基因

2021-01-15 生物通

來自香港中文大學醫學院的夏銀教授課題組近期在PNAS和Kidney International發表文章，報導調節腎臟損傷過程中細胞程序性壞死（necroptosis）和凋亡（apoptosis）的新基因、新機制。

發表在PNAS上的文章題為「RGMb protects against acute kidney injury by inhibiting tubular cell necroptosis via an MLKL-dependent mechanism」。該研究通過利用腎小管上皮細胞特異性敲除RGMb小鼠（cKO）構建腎臟缺血再灌注（IRI）模型和腎結石模型，揭示了近曲小管細胞程序性壞死在腎臟損傷中的重要作用，同時首次證實 RGMb通過抑制MLKL與細胞膜的結合而發揮保護作用。這一研究發表在2月13日的PNAS雜誌上，文章的第一作者為劉文靜博士（現在雲南大學醫學院任教）和博士研究生陳彬彬；通訊作者為香港中文大學夏銀教授。 


程序性細胞壞死是最近幾年細胞死亡領域的研究熱點，越來越多的實驗證據表明這種高度受調控的細胞死亡方式與腦缺血損傷、腎臟缺血損傷等疾病的發生發展關係密切。在腎臟IRI模型中，necroptosis被證明對腎臟損傷有著重要作用。體外細胞實驗表明腎小管細胞會出現necroptosis, 但是在機體的腎臟缺血再灌注損傷中，腎小管細胞是否發生necroptosis仍屬未知。


在這篇文章中，研究人員發現腎臟IRI或腎結石誘導MLKL在近曲小管細胞的頂端膜表達；necroptosis抑制劑（Necrostatin-1 或GSK′963）處理可以降低MLKL在近曲小管頂端膜的表達、減輕腎臟損傷、改善腎功能，從而初步證明了腎小管細胞程序性壞死在腎臟缺血再灌注損傷中的重要作用。


RGMb是排斥導向分子家族的一員。現有研究表明RGM成員是BMP的輔助受體，在BMP信號通路調節中發揮重要作用。夏銀教授研究團隊之前研究發現RGMb在近曲小管、髓袢升支粗段、遠曲小管和集合管中表達。在這項研究中，研究人員發現 RGMb cKO小鼠在經受腎臟IRI或者腎結石後顯示出比野生型（WT）小鼠更嚴重的腎臟損傷，同時MLKL在近曲小管頂端膜有著更高的表達；對WT和cKO小鼠進行Necrostatin-1 or GSK′963處理後，腎臟損傷以及MLKL在近曲小管頂端膜的表達均降低。體外細胞實驗顯示RGMb通過抑制MLKL與細胞膜的結合進而抑制細胞程序性壞死。


綜合以上結果，該文章證實在腎臟缺血再灌注或腎結石損傷中，RGMb通過抑制MLKL在細胞膜中的表達來起到保護作用，這對了解腎臟損傷的發病機理以及相關疾病的治療具有重要意義。目前研究人員正在研究RGMb影響細胞膜上MLKL表達的機制，以期尋找到適合臨床治療的藥物靶點。


在線發表在Kidney International的文章題為「Lethal (3) malignant brain tumor like 2 (L3MBTL2) protein protects against kidney injury by inhibiting the DNA damage–p53–apoptosis pathway in renal tubular cells」。該文章通過腎小管細胞特異性敲除，首次發現了致死性惡性腦腫瘤樣蛋白2 （L3MBTL2）對腎臟功能起著重要的保護作用。文章的第一作者為黃卉卉博士（現為哈佛醫學院麻省總醫院博士後）；通訊作者為香港中文大學夏銀教授和南京大學秦進中教授。


DNA損傷可引起腎小管上皮細胞死亡及腎臟損傷，但其調控機理尚不完全清楚。L3MBTL2是一個新的多梳蛋白，現有研究表明該蛋白通過參與PRC1.6複合物來抑制基因表達，同時可能也參與染色質的構像調節，但L3MBTL2的生物學功能還缺乏研究。該文章發現腎小管特異性敲除L3mbtl2後，小鼠腎臟更易受到損傷。在進一步機制研究過程中，發現L3MBTL2蛋白通過逐級抑制DNA損傷、p53蛋白活性、細胞凋亡， 起到保護腎臟功能的作用。


更重要的是，該研究發現p53 抑制劑可以明顯減輕由L3MBTL2基因缺失引起的腎臟損傷。同時，染色質的鬆緊程度與DNA的損傷有著密切的關係。作者發現L3MBTL2對於染色質的鬆緊程度有著至關重要的調節作用。 此研究首次闡明了L3MBTL2通過調節染色質鬆緊程度從而調節DNA損傷-p53-細胞凋亡信號通路，以達到減輕腎損傷、保護腎臟功能的作用。


參考文獻： 

1. RGMb protects against acute kidney injury by inhibiting tubular cell necroptosis via an MLKL-dependent mechanism

2. Lethal (3) malignant brain tumor like 2 (L3MBTL2) protein protects against kidney injury by inhibiting the DNA damage–p53–apoptosis pathway in renal tubular cells


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