器官再生、損傷修復…袁平團隊新發現助多能幹細胞臨床應用更進一步

2021-01-20 騰訊網

你知道多能幹細胞嗎？

多能幹細胞在體外有強大的自我更新能力，並且具有分化為各種成體組織細胞以及形成再生器官的潛能，是再生醫學的重點研究對象，該領域的研究曾獲2012年諾貝爾生理學或醫學獎。其相關技術在藥物篩選、器官再生、損傷修復和疾病治療等方面都極具應用前景。

2014年，多能幹細胞分化的視網膜細胞被首次用來治療眼部黃斑變性患者，開啟了多能幹細胞的臨床應用研究。隨後更多的多能幹細胞臨床實驗獲批開展治療脊髓損傷、帕金森症候群、再生障礙性貧血、角膜疾病、肌營養不良症和心臟病等。

日前，我院胃腸病學研究所（廣東省結直腸盆底疾病研究重點實驗室）袁平研究員團隊針對多能幹細胞的分化作用機制發現了新的超級增強子調控機制——Hippo信號通路對超級增強子的調控，這一關鍵作用機制的研究將有助於指導多能幹細胞向不同胚層細胞的分化，對於多能幹細胞的臨床應用有重要意義。

昂貴與艱難的多能幹細胞的臨床應用研究

11個月，93萬美元……

儘管多能幹細胞的治療前景令人鼓舞，但是迄今為止，多能幹細胞在臨床應用還多處於I/II期實驗階段，主要原因是多能幹細胞向可供臨床應用的特異成體細胞的分化效率不盡人意且成本昂貴。例如第一例自體誘導多能幹細胞的治療，從患者採集成體細胞到培養出可供移植治療黃斑病的視網膜色素上皮細胞移植片，完成其安全性檢測和移植手術，一共耗時11個月，耗資93萬美元。另外有多個多能幹細胞臨床實驗以失敗告終，也顯示其臨床治療需要更深入的基礎研究提供支持。

袁平研究員團隊在多能幹細胞的基礎和應用領域進行了多年研究。近日其團隊在Nucleic Acids Research發表的研究論文揭示了Hippo-YAP信號通路在多能幹細胞分化中的重要調控機制。

Hippo信號通路是多細胞生物中保守的信號通路。它幫助細胞感應外界環境的物理變化、調控細胞的增殖和分化，進而調控機體發育、器官大小和組織穩態，並與腫瘤發生密切相關。

袁平研究員團隊發現Hippo信號通路缺失會導致小鼠多能幹細胞傾向於分化為神經細胞，而向心肌細胞的分化受損，進一步結合分子細胞生物學和生物信息學深入探討了Hippo信號通路對於多能幹細胞分化的作用機制。

研究發現，Hippo信號通路的效應因子YAP能協同多能幹細胞的核心轉錄因子Nanog，Sox2 和Oct4及其他超級增強子結合蛋白共同作用超級增強子，參與調控多能幹細胞的關鍵基因表達。

當Hippo信號通路的核心因子Mst1和Mst2敲除後，YAP在核內富集增加，其在基因組上也形成大量新的富集位點。更重要的是，在YAP富集增加的位點上，Nanog，Sox2 和Oct4的富集也相應增高，從而導致一些傳統增強子轉變為超級增強子而使其調控的基因表達大增。

數據顯示一些典型的促進神經細胞分化基因和抑制中內胚層分化基因的表達水平出現了基於超級增強子調控機制的劇烈變化，這也解釋了為什麼Mst1和Mst2 敲除多能幹細胞出現傾向性分化。

同時，研究也發現Mst1和Mst2敲除的多能幹細胞中新形成的YAP-Nono-Tbx3調控軸會導致多能幹細胞向中內胚層細胞的早期分化受抑制。這項研究工作深入揭示了Hippo-YAP信號通路在多能幹細胞分化過程中的關鍵作用機制，將有助於指導多能幹細胞向不同胚層細胞的分化，對於多能幹細胞的臨床應用有重要意義。

鑑於超級增強子能驅動控制細胞身份的基因高表達，其在揭示疾病的致病機理方面顯示了巨大的應用潛力。「這僅僅是個開始」袁平表示，接下來，她和她的團隊期待在胃腸疾病中挖掘出更多基於超級增強子的特異基因調控機制，為疾病的治療和藥物篩選提供新的思路和靶標。

專家介紹

胃腸病學研究所袁平研究員

研究員，博士生導師。

2017年1月中山大學「百人計劃」加入研究所。2004年在新加坡國立大學獲得博士學位，專業為生物物理學；曾任美國哈佛大學醫學院伯明罕婦女醫院訪問學者，美國普林斯頓大學分子生物系研究助理，新加坡A-star基因組研究所博士後和香港中文大學李嘉誠健康科學研究所及化學病理系助理教授。

在幹細胞和功能基因組學領域有較深入的研究，在Cell、Nature、Molecular Cell、Genes &Development、Nature Structural Biology、Cell Death & Disease和 Nucleic Acids Research等重要學術期刊上發表了論文多篇，SCI引用次數超過了2300次；擔任Stem Cells、 Nanoscale、 Current Stem Cell Research & Therapy、和Journal of Genetics and Genomics等學術期刊審稿人；先後主持三項中國國家自然基金面上項目、美國白血病和淋巴癌協會科研基金和香港大學教育資助委員會傑出青年學者計劃等資助項目，擔任國家自然基金，廣東省區域聯合基金，深圳孔雀計劃，深圳市科技發明獎和Al Jalila Foundation Grant評審，Stem Cells, Nanoscale, Journal of Genetics and Genomics等國際學術期刊審稿人。

初審：于田

審核：簡文楊

審定發布：李冠宏

圖、文/中山六院

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