2018年12月31日/生物谷BIOON/---在上個月（2018年10月）開展的一項外科手術中，來自日本京都大學的神經外科醫生將240萬個細胞移植到一名帕金森病患者的大腦中。來自一名匿名供者的外周血細胞經重編程後產生誘導性多能幹細胞（induced pluripotent stem cell, iPSC），隨後將iPSC轉化為多巴胺能前體細胞（dopaminergic precursor cell）。研究人員希望移植的多巴胺能前體細胞將會提高多巴胺水平並改善這名患者的症狀。
這項外科手術是臨床醫生測試iPSC是否能夠治療疾病的最新嘗試。近年來，日本科學家開展了多項臨床研究來檢驗它們在治療心臟病和眼部黃斑變性方面的療效。全球的其他研究人員正在探究將這些細胞轉化為治療從子宮內膜異位到脊髓損傷等各種疾病的方法。這一首次涉足臨床試驗的嘗試，讓人們對這項技術在獲得諾貝爾獎12年後仍能取得成果抱有希望。
美國伊利諾伊大學芝加哥分校的Jalees Rehman說，「我很興奮他們正試圖將它轉移到臨床階段，這是因為iPSC領域在某些時候確實需要開始證實[這些細胞]具有再生潛力。」但是，轉向臨床研究也揭示了開發這樣的療法所面臨的困難。他補充道，「這是一個學習曲線。」
迄今為止，僅有少數患者接受了基於iPSC的治療。2014年，一名患有眼睛黃斑變性的女性接受了基於iPSC的視網膜細胞移植手術，其中視網膜細胞源自她自己的細胞。協助獲得移植到這名帕金森病患者體內的多巴胺能前體細胞的京都大學幹細胞生物學家Jun Takahashi寫道，這名接受治療的女性在視力方面沒有明顯改善，「但iPSC衍生細胞的安全性得到了證實。」他的妻子是日本理化研究所發育生物學中心的Masayo Takahashi，正是她製造出用於這項臨床試驗的視網膜細胞。
去年（2017年），5名患者接受了iPSC衍生的視網膜細胞移植來治療這種相同的眼部疾病。據《日本時報（Japan Times）》報導，其中的一名患者對細胞移植物產生了「嚴重的」但並不危及生命的反應，從而迫使醫生移除它。
更多的臨床研究正在進行中：明年（2019年），心臟外科醫生計劃將3塊由iPSC衍生的心肌片植入到心臟病患者的心臟中，而Takahashi希望到2022年再治療6名帕金森病患者。這些臨床研究都處於最早的測試階段。他補充道，「在我們的臨床試驗中談論[這些細胞的療效]還為時過早。」
雖然一些研究人員正在等待臨床研究的結果來確定iPSC是否具有再生潛力，但是其他研究人員正在開展臨床前研究，並且針對如何在治療上使用它們，提出了更多方法。比如，美國加州大學洛杉磯分校幹細胞生物學家April Pyle近期開發出一種她認為有望治療杜興氏肌肉營養不良症的方法，其中杜興氏肌肉萎縮症是一種由編碼起著肌肉強化作用的抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發生突變引起的毀滅性疾病。她和她的同事使用CRISPR-Cas9修復人iPSC中的這個基因，然後經過修復的iPSC轉化為骨骼肌細胞，並將所產生的骨骼肌細胞注射到缺乏抗肌萎縮蛋白的小鼠肌肉中。她解釋道，「我們實際上能夠看到我們已恢復了一些肌肉中的抗肌萎縮蛋白表達。」
她說，「我認為這僅是一個開始。我認為我們終於看到了所有艱苦工作帶來的回報. . .在這些初步研究之後，將會有更多的臨床試驗開展。」
清除障礙Rehman說，到目前為止，研究人員已找到了誘導iPSC轉化為大多數已知的細胞類型的方法。但是讓這些細胞在新的組織環境中承擔成熟細胞的作用是另一個問題。比如，在心臟中，研究人員已發現新的幹細胞必須在電學性能上與其他細胞保持一致。針對體外培養的人iPSC衍生的心肌細胞的實驗表明通過在發育時讓它們經受電誘導的收縮，它們更快地成熟，這表明它們在體內變得更能夠應對成年時的工作負荷。如何整合這些新的細胞以便確保它們在遭受損傷時或者在患病組織中存活下來是另一個問題。Rehman 問道，「你需要一種特殊的基質、凝膠、組織片或類器官來確保這些細胞在長期內成功地發揮作用嗎？這些挑戰在所有器官中都存在著。」
Takahashi解釋道，研究人員一直依靠猴子模型來評估移植手術的效果，然後再在人類患者身上進行測試。去年，他的研究小組在猴子身上證實人iPSC衍生的多巴胺能神經元穩定地整合到現存的腦組織中，在那裡它們產生了多巴胺並最終改善了帕金森病症狀。
移植iPSC衍生組織的另一個挑戰是這些細胞可能引發癌症的風險，這是因為它們起源自一種高度增殖的細胞類型。為了避免這種情況，Takahashi和他的同事們對這些移植細胞進行過濾以便移除最容易過度生長的未分化細胞，並通過將樣品移植小鼠中來測試這些細胞的致瘤性。
日本慶應義塾大學醫學院婦產科副教授Tetsuo Maruyama指出，儘管如此，「我們不能完全消除腫瘤形成的可能性」。他認為這些移植手術應當集中在不是至關重要的器官上，比如眼睛或子宮。他最近成功地利用iPSC獲得了健康的子宮細胞，並計劃用這些子宮細胞來研究子宮內膜異位是如何產生的，此外，他還產生了最終可能用於臨床實驗的人子宮內膜。
研究人員經常提出的另一個問題是如果iPSC來源於非患者本人的細胞，那麼患者需要服用免疫抑制藥物。比如，參加Takahashi開展的臨床試驗的那名帕金森病患者將在一年的時間內服用免疫抑制藥物，這可能讓患者無法抵抗感染和癌症。但是儘管存在這些風險，許多研究人員仍然選擇使用異體幹細胞---來自捐贈者的幹細胞，最重要的原因在於當為了商業化擴大這樣的療法時，它可以節省時間、成本和勞動力。Takahashi在電子郵件中寫道，「當你考慮產業化時，這是比較重要的。」
現成的iPSC產生「現成」iPSC療法的可能性也吸引了行業而不僅僅是學者的關注。比如，總部位於澳大利亞的生物技術公司Cynata Therapeutics最近完成了利用iPSC衍生的間充質幹細胞治療移植物抗宿主病（GVHD）的I期臨床試驗。在骨髓移植後，當供者的免疫細胞將受者體內的細胞識別為外來物並加以攻擊時，這種疾病就發生了。該公司產品開發副總裁Kilian Kelly解釋道，能夠分化為多種細胞類型的間充質幹細胞抑制供者T細胞的增殖和活化。該公司首先將iPSC重編程為稱為間充質成血管細胞（mesenchymoangioblast）的中間細胞，隨後指導所產生的間充質成血管細胞變成間充質幹細胞。
該公司聲稱這項臨床試驗是世界上首個使用iPSC的臨床試驗。在這項臨床試驗中，將這些間充質幹細胞靜脈注射給15名之前未能對類固醇治療產生反應因而具有嚴峻預後的GVHD患者。Kelly說，雖然評估療效還為時過早，但是他觀察到積極的跡象：其中的14人發生明顯的病情改善。很方便的是，免疫排斥不是間充質幹細胞的問題，這是因為它們並不表達引發免疫排斥的供者特異性抗原。Kelly說，「這意味著我們能夠使用來自單個iPSC [細胞]庫的細胞來治療任何人。」
該公司執行長Ross McDonald補充道，開發現成的治療方法也比培養來自個體患者的iPSC衍生的成熟細胞更具成本效益。他指出了個人化的T細胞免疫療法---其中的兩款T細胞免疫療法最近已獲得美國食品藥品管理局（FDA）的批准，每位患者可能需要為此支付將近5萬美元的治療費用。他補充道，當前預測他的產品的治療費用可能還為時過早。
這就是有幾個研究團體正在開發可用於大規模開發再生療法的iPSC細胞庫的原因之一。比如，日本政府決定投入2.5億美元用於開發iPSC細胞庫，以便開展生物醫學研究。作為iPSC細胞來源的供者是在考慮免疫相容性的情況下精心挑選的：這種iPSC細胞庫旨在涵蓋多種常見的人類白細胞抗原（HLA）類型，這樣它們就廣泛代表了大多數人。接著，患者在移植期間將僅需要服用最小量的免疫抑制藥物。作為一家位於美國威斯康星州的為生物醫學研究培養人體細胞的公司，Fujifilm Cellular Dynamics公司的iPSC重編程主任Amanda Mack解釋道，這是使用患者特異性細胞和使用隨機選擇的細胞之間的一種折中方案。
Maruyama說，總之，這些iPSC細胞將與將近70％的日本人是免疫相容的。對於像美國這樣的國家來說，這可能會更加困難，這是因為美國的遺傳構成更加多樣化，但是同樣的努力也在那裡進行。比如，Mack所在的這家公司旨在開發一種與美國大多數人口相匹配的iPSC細胞庫。
雖然類似的努力仍在繼續，但是世界各地的研究人員仍在研究在治療上使用這些細胞的具體細節。Rehman 說，「我們越接近於[臨床]應用，我們就越能意識到我們在未來所面臨的挑戰。我認為這是一個非常正常的科學發現過程。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：Increasing Number of iPS Cell Therapies Tested in Clinical Trials