誘導多能幹細胞臨床應用趨勢

2020-12-02 澎湃新聞

誘導多能幹細胞臨床應用趨勢

2020-09-12 07:24 來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創 醫學參考報 幹就有未來

撰文│康 嵐 劉軍濤

編輯│陳圓圓 鄭天慧

審校│湯紅明

作者：康嵐 教授

同濟大學生命科學與技術學院教授，同濟大學附屬東方醫院特聘研究員，博士研究生導師。主要研究方向為體細胞重編程的機制和應用以及胚胎發育中的表觀調控機制。2009年首次證明了iPSC的完全多能性，在國內外引起廣泛關注，被美國時代雜誌評為2009年世界十大醫學突破之一。獲得多項國家及省部級科研基金支持，承擔國家自然科學基金委優秀青年基金項目。迄今為止，在本領域知名期刊Cell Stem Cell、Cell Research、Stem Cell Report等期刊上發表多篇論文，累計引用600餘次。

誘導多能幹細胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）技術最早由日本科學家Shinya Yamanaka於2006年建立，利用四種轉錄因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）的過表達將小鼠胚胎成纖維細胞誘導成為類似胚胎幹細胞（embryonic stem cell，ESC）的狀態，也就是iPSC。這一革命性的發現徹底打破了ESC臨床應用中的細胞來源和倫理問題，更是為個體化治療提供了有力的支持，極大地克服了幹細胞治療中的免疫排斥問題，開闢了再生醫學的全新領域。Shinya Yamanaka也因為在重編程領域所做出的突出貢獻獲得了2012年諾貝爾生理學或醫學獎。

1. 基於iPSC的細胞治療

iPSC與ESC同為多能性幹細胞，可以分化成幾乎所有種類的細胞，因此其最重要的應用便是細胞治療。與來源於受精囊胚內細胞團的ESC不同，iPSC可以由成體細胞直接誘導而成，從而規避了破壞胚胎所帶來的倫理問題，同時由於iPSC可以由患者自身的細胞誘導獲得，因此極大地解決了潛在的免疫排斥問題。現階段，iPSC的臨床試驗主要在日本開展。2014年，Masayo Takahashi團隊利用病人自身的iPSC分化成視網膜色素上皮細胞治療黃斑變性。2017年日本批准開展該疾病的異體iPSC的臨床試驗。隨後，日本衛生部為 iPSC的臨床試驗大開綠燈。2018年5月，批准將iPSC用於心臟衰竭的臨床試驗，研究者將向患者心臟表層植入一層心肌膜，通過手術，將其直接貼附到重度心臟病患者的心臟上，以起到治療作用。同年，日本京都大學宣布，該校研究人員開展了利用iPSC治療帕金森病的臨床試驗。2019年2月，iPSC治療脊髓損傷在日本獲批。目前，世界各國都在積極開展iPSC的臨床前和臨床研究。

從現階段的各項臨床研究成果來看，由於基於iPSC的細胞治療臨床試驗方興未艾，治療手段尚未成熟，各項臨床研究雖未獲得藥到病除的目的，但也取得了一定效果。同時，在有效管控下也沒有明顯出現使用多能幹細胞導致的潛在致癌風險。

2. 基於iPSC的細胞疾病模型構建

不同於細胞治療臨床應用上的各種限制，iPSC在構建疾病模型上的應用則發展更快速。應用基本策略為獲得患者的體細胞繼而重編程為患者特異性iPSC，再將其誘導分化為疾病相關的細胞類型，從而實現體外疾病模型的構建，對疾病病理研究具有重要意義。受制於物種差異，傳統的小鼠模型不能很好地模擬某些人類疾病，甚至無法感染某些疾病，而病人iPSC細胞模型可以更好地解決這個問題，還能建立患者個體特異的疾病模型，更加精準地反映疾病的真實狀況，對精準治療有著重要的指導作用。隨著技術的不斷發展，傳統的2D細胞疾病模型已經逐漸被3D的類器官疾病模型所取代，後者可以更精準的反映人體真實的複雜結構。目前，研究者們已經利用iPS細胞建立了包括腦、腸、肝臟、胰腺、腎及肺等相關的多種類器官疾病模型，對臨床個體化精準治療具有重要意義。

3. 基於iPSC的藥物篩選

藉由iPSC在疾病模型上得天獨厚的優勢，iPSC在藥物有效化合物的篩選及藥物毒性驗證上正發揮出重要的作用。在有效化合物的篩選上，由於iPSC所構建的疾病模型能夠更精準地反映出疾病相關細胞的狀態及表型，提供更加接近臨床的藥物數據，因而在高通量篩選及藥物優化上都發揮著重要的作用。在藥物毒性檢測上，利用iPSC建立的患者特異性細胞有利於評價藥物對不同患者的治療效果及副作用影響。

具有疾病特異性表型的細胞疾病模型建立後，通常使用三種主要策略：高通量篩選、候選藥物方法或患者特異性療法。在高通量篩選中，在分化的細胞上進行大量化合物測試，根據細胞表型對化合物進行評估和優化。相比之下，候選藥物方法或患者特異性療法都是基於已知疾病機制和有效或潛在的治療方法對候選藥物進行篩選。三種方法發現的藥物在臨床應用前都需要進行安全性分析。近年來，高通量篩選和候選藥物法被聯合使用，如Barmada等首先在患病的小鼠神經元上進行了超大型高通量篩選，然後再對從肌萎縮性側索硬化症患者衍生的iPSC分化出的運動神經元和星形膠質細胞上選擇的化合物進行評估，從而獲得能夠提高病人來源神經元存活率的新型化合物。

4. iPSC細胞庫

由於獲得高質量的病人特異的iPSC需要大量的時間和費用，因而在iPSC的臨床應用方面，可以採取兩個策略。第一，建立人群內高HLA配型比例的iPSC或ESC細胞庫，用儘量少的細胞系覆蓋儘量多的人群。第二，根據臨床需求，對個體化iPSC細胞庫的分化衍生細胞建立子庫。例如，急性損傷患者需要大量組織細胞，很難通過創傷後再從頭進行iPSC誘導並進一步分化來及時獲得細胞，因此臨床上就需要快速高效的分化體系或是提前製備高純度的、符合臨床應用級別的目標細胞庫，以備不時之需。目前，日本、歐洲、美國，以及中國都在積極開展高HLA配型的iPSC細胞庫項目。

5. 總結與展望

iPSC這一革命性技術的出現為再生醫學開闢了全新的道路，各國積極開展基於iPSC的臨床試驗和疾病模型研究，在過去的10餘年裡， iPSC與CRISPR-Cas9、類器官等新技術相結合，在研究疾病機制和潛在治療方面取得了巨大進展。科學家甚至公眾都對它報以巨大期望，也期待在不久的將來，iPSC技術能快速推動再生醫學的蓬勃發展，為患者帶來新生的希望。

（本文來源於《醫學參考報》幹細胞與再生醫學頻道2020-03期第2版文章，ID：yxckbsc2020030201），圖片來源於網絡，如有侵權，請聯繫刪除。）

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