2012年，日本科學家山中伸彌長期從事的誘導多功能幹細胞研究獲得了當年度的諾貝爾生理醫學獎。醫學界發現了通過誘導體細胞可以轉變為多能幹細胞，隨後利用這一幹細胞又能轉變為心臟、神經細胞。神奇的魔法，讓醫學有了無限展望的未來。
3日，南都記者從中山大學附屬第六醫院獲悉，該院胃腸病學研究所（廣東省結直腸盆底疾病研究重點實驗室）袁平研究員團隊針對多能幹細胞的分化作用機制發現了新的超級增強子調控機制——Hippo信號通路對超級增強子的調控，這一關鍵作用機制的研究將有助於指導多能幹細胞向不同胚層細胞的分化，對於多能幹細胞的臨床應用有重要意義。此項研究成果在國際知名期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上發表。
中山醫學院孫翔和任志軍博士為第一作者，中山醫學院王金凱教授為共同通訊作者，中山六院胡蓉、高峰和蘭平教授為共同作者，袁平研究員為最後通訊作者。
光明的多能幹細胞治療前景
藥物篩選、器官再生、損傷修復……
多能幹細胞在體外有強大的自我更新能力，並且具有分化為各種成體組織細胞以及形成再生器官的潛能，是再生醫學的重點研究對象，該領域的研究曾獲2012年諾貝爾生理學或醫學獎。多能幹細胞的相關技術在藥物篩選、器官再生、損傷修復和疾病治療等方面都極具應用前景。2014年，多能幹細胞分化的視網膜細胞被首次用來治療眼部黃斑變性患者，開啟了多能幹細胞的臨床應用研究。隨後更多的多能幹細胞臨床實驗獲批開展治療脊髓損傷、帕金森綜合症、再生障礙性貧血、角膜疾病、肌營養不良症和心臟病等。
昂貴與艱難的多能幹細胞的臨床應用研究
11個月，93萬美元……
儘管多能幹細胞的治療前景令人鼓舞，但是迄今為止，多能幹細胞在臨床應用還多處於I/II期實驗階段，主要原因是多能幹細胞向可供臨床應用的特異成體細胞的分化效率不盡人意且成本昂貴。例如第一例自體誘導多能幹細胞的治療，從患者採集成體細胞到培養出可供移植治療黃斑病的視網膜色素上皮細胞移植片，完成其安全性檢測和移植手術，一共耗時11個月，耗資93萬美元。另外有多個多能幹細胞臨床實驗以失敗告終，也顯示其臨床治療需要更深入的基礎研究提供支持。
中山大學附屬第六醫院胃腸病學研究所袁平研究員
袁平研究員團隊在多能幹細胞的基礎和應用領域進行了多年研究。近日其團隊在Nucleic Acids Research發表的研究論文揭示了Hippo-YAP信號通路在多能幹細胞分化中的重要調控機制。
Hippo信號通路是多細胞生物中保守的信號通路。它幫助細胞感應外界環境的物理變化、調控細胞的增殖和分化，進而調控機體發育、器官大小和組織穩態，並與腫瘤發生密切相關。
袁平研究員團隊發現Hippo信號通路缺失會導致小鼠多能幹細胞傾向於分化為神經細胞，而向心肌細胞的分化受損，進一步結合分子細胞生物學和生物信息學深入探討了Hippo信號通路對於多能幹細胞分化的作用機制。
袁平教授的工作日常。
研究發現，Hippo信號通路的效應因子YAP能協同多能幹細胞的核心轉錄因子Nanog，Sox2 和Oct4及其他超級增強子結合蛋白共同作用超級增強子，參與調控多能幹細胞的關鍵基因表達。當Hippo信號通路的核心因子Mst1和Mst2敲除後，YAP在核內富集增加，其在基因組上也形成大量新的富集位點。更重要的是，在YAP富集增加的位點上，Nanog，Sox2 和Oct4的富集也相應增高，從而導致一些傳統增強子轉變為超級增強子而使其調控的基因表達大增。數據顯示一些典型的促進神經細胞分化基因和抑制中內胚層分化基因的表達水平出現了基於超級增強子調控機制的劇烈變化，這也解釋了為什麼Mst1和Mst2 敲除多能幹細胞出現傾向性分化。同時，研究也發現Mst1和Mst2敲除的多能幹細胞中新形成的YAP-Nono-Tbx3調控軸會導致多能幹細胞向中內胚層細胞的早期分化受抑制。這項研究工作深入揭示了Hippo-YAP信號通路在多能幹細胞分化過程中的關鍵作用機制，將有助於指導多能幹細胞向不同胚層細胞的分化，對於多能幹細胞的臨床應用有重要意義。
鑑於超級增強子能驅動控制細胞身份的基因高表達，其在揭示疾病的致病機理方面顯示了巨大的應用潛力。「這僅僅是個開始」袁平表示，接下來，她和她的團隊期待在胃腸疾病中挖掘出更多基於超級增強子的特異基因調控機制，為疾病的治療和藥物篩選提供新的思路和靶標。
採寫 南都記者王道斌 通訊員簡文楊 于田
【來源：南方都市報】
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