獲得諾貝爾獎的多能幹細胞技術離臨床應用還有多遠?
2020-11-30 儀器信息網2012年，諾貝爾生理學或醫學獎授予了英國科學家John B. Gurdon先生和日本科學家Shinya Yamanaka博士，表彰他們將成熟細胞重新編程，轉化為可以分化為多種細胞類型的誘導多能幹細胞(iPSC)方面的突破性研究。自從在2006年被發現以來，iPSC被譽為能夠為再生性醫藥帶來革命的發現。12年已經過去了，它們的研究進展到了那個階段呢?
2012年諾貝爾生理學或醫學獎得主John B. Gurdon先生和Shinya Yamanaka博士
(圖片來源：nobelprize.org)
iPSC的最初臨床試驗
在2018年10月的一項外科手術中，京都大學(Kyoto University)的神經外科醫生將240萬細胞移植到一名帕金森病(PD)患者的大腦中。這些細胞是由匿名捐獻者的外周血細胞重新編程成為iPSC，然後再分化生成的多巴胺能前體細胞。研究人員希望它們能夠提高多巴胺水平，緩解患者的症狀。
這項手術是臨床醫生們檢測iPSC能否用於治療疾病的最新嘗試。近幾年來，日本的科學家們啟動了幾項臨床研究，檢驗它們在治療心臟疾病和視網膜黃斑變性方面的功效。而世界其它地方的研究人員在探索將這些細胞轉化為治療從子宮內膜異位到脊髓損傷等一系列疾病的療法。這些臨床研究的啟動給人們帶來希望，這項獲得諾貝爾獎的科學發現終將開花結果，為患者帶來創新療法。
「我很高興他們試圖將這項技術推入臨床期，因為iPSC領域需要證明這些細胞具備成為再生性療法的潛力。」伊利諾伊大學芝加哥分校的Jalees Rehman博士說。然而，將這一技術推入臨床的過程也暴露出開發療法時需要面對的挑戰。
目前，只有少數患者接受了基於iPSC的治療。在2014年，一名患有黃斑變性的女性接受了從iPSC分化的視網膜細胞的移植，這些iPSC來自於她自身的細胞。雖然她的視力沒有因為這一治療得到顯著改善，但是「iPSC分化細胞的安全性得到了確認」，京都大學的Jun Takahashi博士寫道。他也是幫助將iPSC分化為多巴胺能前體細胞的幹細胞生物學家，這些細胞被用於植入到PD患者大腦中。他的太太，RIKEN發育生物學中心的Masayo Takahashi博士，生成了在這項臨床試驗中使用的視網膜細胞。
去年，有5名患者使用iPSC分化的視網膜細胞治療同樣的眼科疾病，這些iPSC細胞是從其它捐獻者中獲得的。其中一名患者出現了對移植體的嚴重但不致命反應，迫使醫生摘除移植體。
更多的臨床試驗即將開展。明年，心臟外科醫生們計劃將由iPSC分化形成的心肌細胞組織移植到3名心臟病患者的心臟中，Takahashi博士計劃在2022年之前再治療6位PD患者。這些研究都處於臨床試驗的最早期。「現在對我們的臨床試驗做出任何判斷都為時過早。」Takahashi博士說。
在有些研究人員等待臨床試驗的結果來驗證iPSC是否具有再生療法潛力的同時，另外一些學者正在大幅度推動臨床前研究，開發出更多使用它們治療疾病的方法。例如，加州大學洛杉磯分校的幹細胞生物學家April Pyle博士最近開發出一種可能用於治療杜氏肌營養不良症(DMD)的療法。這是一種由於編碼抗肌萎縮蛋白的基因出現變異而導致的嚴重疾病。她和她的同事使用CRISPR-Cas9技術在人類iPSC中修復了產生突變的基因，然後將它們分化成為骨骼肌細胞，並且將這些細胞注射到抗肌萎縮蛋白缺失的小鼠肌肉中。「我們能夠在肌肉的局部區域恢復抗肌萎縮蛋白的表達。」她解釋道。
April Pyle博士(圖片來源：April Pyle實驗室官網)
「我認為這才是開始，」Pyle博士說：「我覺得我們終於將要看到以前辛勤工作帶來的成果，在這些最初的臨床試驗之後將會有許多後續的臨床試驗。」
克服進入臨床研究面對的挑戰
如今，研究人員已經找出將iPSC誘導分化成為大多數已知細胞類型的方法。但是讓這些細胞能夠在新的組織環境中承擔成熟細胞的功能是需要克服的另一個問題。例如在心臟中，研究人員發現新的幹細胞需要與其它細胞在電生理特徵方面達成一致。在細胞培養環境下對人類iPSC分化的心肌細胞的研究表明，對這些細胞進行電刺激，讓它們在發育的過程中產生收縮，會讓細胞更快成熟，意味著它們可能更能夠承擔在體內需要面對的工作量。
如何整合新細胞，讓它們能夠在受傷或疾病組織中生存是另一個問題。「你需要一個特別的基質麼?它是水溶膠，還是一個補丁，還是一個類器官?如何能夠讓這些細胞長期生存?」Rehman博士問道：「這是我們在所有器官中都會遇到的挑戰。」
研究人員已經在使用猴子模型來評估移植過程的效率，Takahashi博士解釋道。去年，他的團隊證明，在猴子模型中，人類iPSC分化的多巴胺能神經元能夠穩定地整合到已有的大腦組織中，這些細胞能夠生成多巴胺並且最終可以改善類似PD的症狀。
另一個移植iPSC生成組織的挑戰是這些細胞可能觸發癌症的風險。這一風險一直存在，因為這些細胞是從增殖能力非常強的細胞中分化而來。為了預防這一風險，Takahashi博士和他的同事們對移植細胞進行嚴密篩選，過濾掉那些未分化，最可能過度增殖的細胞。同時他們會將這些細胞植入到小鼠身上，檢測它們生成腫瘤的可能性。
然而，「我們無法完全消除腫瘤生成的可能性。」 慶應義塾大學(Keio University)的婦科教授Tetsuo Maruyama博士說。因此，他認為這些手術應該聚焦於非必需器官，例如眼睛或者子宮。他最近成功地從iPSC中分化出健康的子宮細胞，計劃用這些細胞來研究子宮內膜異位的機理，並且生成人類子宮內膜在臨床使用。
另一個研究人員經常關注的問題是患者在接受由其它供體產生的iPSC時需要使用免疫抑制藥物。例如，Takahashi博士的PD患者在長達一年的時間裡需要使用免疫抑制藥物，這可能讓他們抵抗感染和癌症的能力下降。雖然存在這樣的風險，很多研究人員仍然選擇使用同種異體的幹細胞，主要原因是這一策略在擴大化生產時可以節省時間、成本、和人力。
「即用」型iPSC的優勢
開發「即用」型iPSC療法對學術界和工業界都具有很大的吸引力。例如，澳大利亞的生物技術公司Cynata Therapeutics最近完成了一項1期臨床研究，使用iPSC分化生成的間充質幹細胞來治療移植物抗宿主病(GVHD)。這種疾病在骨髓移植手術後發生，供體的免疫細胞認為受體細胞是外來物，並且對它們進行攻擊，這往往會造成患者死亡。但是間充質幹細胞可以分化成熟為一系列不同的細胞類型，抑制供體T細胞的增殖和激活，Cynata公司的產品開發副總裁Kilian Kelly博士說。
這項臨床試驗中，間充質幹細胞通過靜脈注射到15名GVHD患者體內，這些患者對類固醇療法沒有響應，預後情況非常糟糕。雖然現在評估療效還為時過早，但是Kelly博士表示，他很高興看到其中14名患者的病情得到了顯著改善，這是一個好兆頭。更便捷的是，免疫排斥對間充質幹細胞來說不是一個問題，因為它們不表達觸發免疫排斥的特異性抗原。「這意味著我們可以使用從單一iPSC庫中獲取的細胞來治療幾乎所有人。」Kelly博士說。
這也是多個機構在開發可以用來大規模開發再生療法的iPSC細胞庫的原因之一。例如，日本政府決定投資2.5億美元來開發iPSC庫存，幫助生物醫學研究。捐獻這些細胞的志願者經過精心篩選，包括了不同種類的常見人類白細胞抗原(HLA)類型。這樣，這些細胞和人群中的大多數人都具有免疫相容性。在進行移植時，患者可能只需要少量的免疫抑制。這是在使用患者特異性細胞和從隨機供體中獲得的細胞之間的折中方案。
綜合來看，這些細胞能夠與日本人口中70%的人群免疫相容。對於像美國這樣的遺傳背景複雜的國家來說可能更為困難，但是研究人員已經開始向這個方向努力。一家位於威斯康辛的名叫Fujifilm Cellular Dynamics的公司正在試圖開發一個iPSC細胞庫，它可以與大部分美國人口相匹配。
在這些努力繼續進行的同時，世界各地的研究人員仍在研究將這些細胞應用於臨床的細節。「我們離臨床應用越接近，對需要解決的挑戰的認知就越清晰，」Rehman博士說：「我認為這是科學發現非常正常的過程。」
參考資料：
[1] Increasing Number of iPS Cell Therapies Tested in Clinical Trials. Retrieved December 4, 2018, from https://www.the-scientist.com/news-opinion/increasing-number-of-ips-cell-therapies-in-clinical-trials--65150
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