2020年1月6日訊/
生物谷BIOON/---
糖尿病正在逐漸成為現代最大的健康挑戰之一。根據世界衛生組織（WHO）的統計，每10人中就有一人患有
糖尿病，而且根據最新的公開數據，這種疾病病是2016年160萬人死亡的直接原因。自那以後，世界衛生組織已將
糖尿病與癌症、呼吸系統疾病和心血管疾病一起指定為全球衛生當局要處理的四大重點非傳染性疾病。
新加坡衛生部指出，有40萬新加坡人患有
糖尿病。這構成了當地疾病負擔的10%。與此同時，新加坡國立大學的一項獨立研究預測，如果按照當前的趨勢繼續下去，到2050年，新加坡將擁有1百萬名糖尿病患者。新加坡衛生部長顏金勇(Gan Kim Yong)對不加控制的慢性疾病的潛在後果保持警惕，宣布了一場「抗擊糖尿病的戰爭」，呼籲全國共同努力，預防這種疾病的發生和更好地控制疾病症狀。
阻止糖尿病浪潮（sugar tide）儘管表現為簡單疾病，但糖尿病實際上有多種形式。I型糖尿病的發生是由於
自身免疫反應破壞了位於胰腺中產生胰島素的細胞，即β細胞。另一方面，II型糖尿病（T2D）發生的原因是細胞不再對胰島素產生反應。鮮為人知的是單基因糖尿病（monogenic diabetes）---一種罕見的糖尿病，是由單個基因的突變引起的。
新加坡科技研究局（A*STAR）分子與
細胞生物學研究所首席研究員Adrian Teo說，「然而，隨著時間的流逝，胰島β細胞衰竭和β細胞死亡是所有類型糖尿病的共同特徵。儘管目前的糖尿病藥物可以幫助患者長時間控制血糖水平，但它們不能治癒甚至不能改善胰腺β細胞的健康。」他補充道，儘管在西方，肥胖是導致糖尿病的主要因素，但是在亞洲，導致糖尿病的主要因素是胰腺β細胞衰竭。
圖片來自iScience, 2019, doi:10.1016/j.isci.2019.05.032。
這就是為什麼Teo的研究團隊認為有潛力利用
幹細胞的力量來抗擊糖尿病。與體內大多數細胞不同，
幹細胞具有自我更新的能力，可以分化為多種細胞類型，包括胰腺β細胞。因此，
幹細胞有可能被用來替代糖尿病患者體內已死亡的胰腺β細胞，從而恢復這些患者的胰島素產生和葡萄糖調節能力。
Teo設想不是從胚胎中獲取幹細胞，而是從糖尿病患者那裡獲得血細胞和成纖維細胞（皮膚中的一種細胞），然後將它們重編程為人誘導性多能
幹細胞（hiPSC）。隨後，在將這些h
ipsC分化為胰腺β細胞並將它們移植回患者之前，可以進行基因編輯以校正與糖尿病相關的突變或基因變異。
Teo實驗室博士生Blaise Su Jun Low說，「這種方法潛在地允許幾乎無限量地供應胰島β細胞用於細胞替代療法。由於是將自身的細胞移植患者體內，移植排斥的可能性較小。」
另一種發現方式除了細胞替代療法外，hiPSC還可以幫助闡明糖尿病的潛在分子機制。比如，Teo的研究團隊使用源自經
診斷患有MODY（maturity-onset diabetes of the young, 青年發病的成年型糖尿病，它是單基因糖尿病的一種亞型）的患者的h
ipsC，以了解某些基因網絡如何控制胰腺和肝臟發育。這兩個器官對於正常的葡萄糖代謝至關重要。
大致的實驗設置如下所示：首先，Teo團隊誘導源自MODY患者的hiPSC（下稱MODY hiPSC）分化為前腸內胚層和人類胰腺前體---人類胚胎中最終會產生胰腺和肝臟的部分，然後產生胰腺β細胞樣細胞（beta-like cell）。他們將源自MODY h
ipsC的前腸內胚層、胰腺前體和β細胞樣細胞的基因表達模式與正常人進行了比較。
通過這種方法，Teo團隊發現了一種名為HNF4A的基因中的突變會導致MODY 1患者中指定胰腺和肝臟發育的基因的總體表達下降。重要的是，Teo指出，使用小鼠模型不可能取得這一發現，這是因為與人類中的情形不同，具有HNF4A突變拷貝的小鼠不會患上糖尿病。
Teo解釋說，「目前，有超過14種形式的MODY，每種都是由一種不同基因（比如HNF4A、HNF1A、PAX4和INS）中發生的突變引起的。有趣的是，在許多這些MODY基因中發現的基因變異與II型糖尿病有關，而II型糖尿病是糖尿病的最常見形式，影響了大約90％的糖尿病患者。」Teo補充道，來自MODY患者的發現可能與T2D的病理生理學有關。
此外，通過將h
ipsC用作基因篩選的平臺，科學家們就有可能能夠更好地將患者分為不同的治療組。與此同時，有可能基於這樣的篩選方法鑑定出新的藥物靶標。這將使得糖尿病精準醫療的理想更接近現實---一刀切的解決方案並不適用於所有患者，應當根據每名糖尿病患者特有的內在
遺傳缺陷來開處方。
繼續開展研究HiPSC在糖尿病的基因篩查和藥物發現中的使用已經在世界各地的許多實驗室中進行。另一方面，涉及利用h
ipsC替代功能異常的胰腺β細胞的療法在批准用於臨床之前還有一段路要走。
Low提醒說，將h
ipsC分化為胰腺β細胞的方案還沒有100％有效，而且一些殘留的多能性細胞可能仍在分化的胰腺β細胞中潛藏著。她說，如果這些多能性細胞也與胰腺β細胞一起移植，那麼它們可能會導致畸胎瘤---一種可能導致危及生命的併發症的
腫瘤。
Teo繼續說，由h
ipsC產生的胰腺β細胞的確切功能尚未得到充分驗證。他提醒說，「它們需要像真正的人類胰腺β細胞或胰島一樣發揮作用。否則，個人的葡萄糖水平將無法得到適當調節，從而帶來健康風險。」
另一個需要關注的是基因編輯技術（比如流行的CRISPR/Cas9系統）在校正與糖尿病相關的基因突變時的安全性。Teo說，除非可以排除CRISPR介導的基因組編輯的不良或意想不到的脫靶後果，否則使用經過基因編輯的h
ipsC進行細胞替代治療的可能性可能仍然有限。
儘管面臨這些挑戰，Teo團隊仍然保持樂觀，沒有被嚇倒。他說，「對於沒有經過任何基因組編輯的基於hiPSC的細胞療法，目前正在進行一些
臨床試驗，以評估這些hiPSC產生胰腺β細胞並調節血糖水平的能力。我們的實驗室以及世界上許多其他實驗室正在努力優化胰腺分化方案，以消除殘留的hiPSC並改善h
ipsC產生的胰腺β細胞的功能，從而使得它們的行為與胰島中真正的胰島素分泌細胞相類似。」
在抗擊糖尿病方面，Teo強調了實驗室與診所之間密切合作的重要性。他強調說，「我們相信與臨床醫生和胰腺移植外科醫生的合作是一種雙贏模式，可以幫助我們將科學努力最終轉化為對患者和社會的治療價值。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Natasha Hui Jin Ng et al. HNF4A Haploinsufficiency in MODY1 Abrogates Liver and Pancreas Differentiation from Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells. iScience, 2019, doi:10.1016/j.isci.2019.05.032.